1、神经损伤与功能重建2023年3月第18卷第3期临床研究Landau-Kleffner 综合征一例报道并文献复习徐蓉，宁泽淑，陈波，唐静文，杨赛，廖红梅，杨理明作者单位湖南省儿童医院神经内科长沙 410007收稿日期2021-09-29通讯作者杨理明摘要目的：探讨Landau Kleffner综合征（LKS）的临床特征。方法：回顾分析1例LKS患者的临床资料，并复习相关文献。结果：患儿，女，4岁10月，慢性病程，病程1年余，病程初期表现为反复局灶运动性抽搐发作，后期出现语言功能倒退，同时伴行为异常及性格改变。最终诊断为LKS。文献检索国内外目前报道均较少，大多为病例报道及综述。目前具体发病机制不
2、详，考虑与基因及免疫因素相关，激素治疗效果尚可，但目前仍无权威的诊疗指南及专家共识。结论：LKS在临床上诊断并不困难，但需排除其他疾病，激素对于失语及ESES有效。关键词Landau Kleffner综合征；获得性失语；癫痫；脑电图中图分类号 R741；R742.1 文献标识码ADOI10.16780/ki.sjssgncj.20210897本文引用格式：徐蓉,宁泽淑,陈波,唐静文,杨赛,廖红梅,杨理明.Landau-Kleffner 综合征一例报道并文献复习J.神经损伤与功能重建,2023,18(3):168-172.Landau Kleffner综合征（Landau-Kleffner sy
3、ndr-ome，LKS）是一种罕见的年龄相关性癫痫性脑病，其特征是癫痫发作、语言功能倒退，脑电图异常主要分布在颞顶叶附近。癫痫发作包括局灶运动性发作、失神发作或强直性阵挛发作，在睡眠中发作更频繁。行为障碍可能是临床症状的一部分。本文报道1例LKS典型病例并进行相关文献复习。1 资料与方法1.1 病例资料患儿，女，4岁10月。主因“间发抽搐1年半余，语言倒退4月”于2020年3月10日入我院；患儿于2018年9月3日“感冒”后出现抽搐，表现为嘴角向右抽动，持续时间较短（家属描述不清），次日外院完善头颅MRI未见明显异常，脑电图异常（未见报告），未予以特殊治疗。2019年1月3日患儿无明显诱因再次
4、出现抽搐（凌晨330），表现为：双眼上翻，凝视，右手抖动，呼之不应，随后口唇发绀，持续约半小时，至外院予对症处理（具体不详）后缓解，缓解后疲惫入睡，醒后如常，抽搐时均无发热，无呕吐，为求进一步治疗，于2019年1月7日第1次入住我科，完善脑电图结果提示“各区或广泛性（右侧枕、后颞区著）尖波、尖慢波大量发放”，诊断癫痫明确，建议予以药物抗癫痫治疗，家属拒绝，于2019年1月11日要求出院。出院后未按时复诊，2019年6月患儿“感冒”后再次发作抽搐1次，表现为双眼上翻、眼睑痉挛跳动、颈部发硬、右手抖动，呼之不应，持续10多分钟，无发热、无大小便失禁，至外院予镇静处理后缓解，间歇期如常。2019年1
5、1月27日患儿再次因“感冒”发作抽搐1次，表现为双眼上翻、眼睑痉挛跳动、颈部发硬、右手抖动，呼之不应，有轻度口唇发绀，共持续约12 min，无发热、无咳嗽不适，予“掐人中”自行缓解，间歇期如常。后患儿于2019年11月28日至2019年12月1日每日均有1次抽搐发作（共4次），症状及持续时间均基本同上次，但无明显口唇发绀及颈部发硬情况，均可予“掐人中”缓解，间歇期如常。为求治疗，遂于2019年12月4日至2019年12月8日第2次在我院住院，建议使用抗癫痫药物，家属再次拒绝并要求办理出院。出院后患儿无明显诱因反复抽搐7次（具体时间不详），每次抽搐表现为双眼上翻，眼睑痉挛跳动，右手握拳，呼之不应
6、，持续约3 min，口吐少许白色泡沫，无口唇发绀，家属予以掐患儿人中后可缓解，缓解后疲乏入睡，无发热，无咳嗽、咳痰，大便干结，小便尚可。2019 年 12 月出院后家属觉患儿不爱说话，不喊人，与外界语言交流明显减少，脾气较前暴躁，肢体活动明显增多，遂于2020年3月10日第3次入住我院。既往史及个人史无特殊。入院体查：体温36.5，脉搏102次/分，呼吸23次/分，体质量19.0 kg。神志清楚，精神尚可，与外界无明显语言交流，易发脾气，无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕、牛奶咖啡斑、色素脱失斑，全身浅表淋巴结无肿大，口唇无发绀，口腔粘膜正常，咽部粘膜正常，扁桃体无肿大，颈软，胸廓正常，呼吸平顺
7、，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音，心率102次/分，心律齐，心音有力，腹平坦，腹部柔软，腹部无包块，肝脏未触及，脾脏未触及，肠鸣音正常，4次/分，四肢活动自如，四肢肌张力正常，双侧膝反射正常，跟腱反射正常，克氏征、布氏征、巴氏征均阴性。入院后行脑电图示：各区（右侧著）大量活动；额、中央、顶、颞区尖波、尖慢波大量发放；睡眠期癫痫性电持续状态（electrical status epilepticusduring sleep，ESES）（SWI80%）（图 1AB）。头颅MRI薄层平扫+增强及脑功能成像未见明显异常（图2）。血常规、大小便常规均未见明显异常。电解质、肝肾功能及心肌酶正
8、常。自身免疫性脑炎相关抗体6项均阴性，诊断考虑LKS。2020年3月12日开始予丙戊酸钠口服溶液2.5 mLQ12h口服抗癫169Neural InjuryAnd Functional Reconstruction,March 2023,Vol.18,No.3痫，甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg/(kg d)3 d，停用期间改口服泼尼松片35 mg/d 4 d，共2轮。2020年3月23日复查脑电图示：背景节律稍慢化，全幅未见痫性波（图1CD）。患儿治疗后未见抽搐发作，语言功能稍好转，于 2020 年 3 月 26 日办理出院。2020年4月9 日门诊复诊时患儿无抽搐发作，语言功能较住院时明显改善，
9、语言表达基本流畅，丙戊酸钠逐渐加量，泼尼松片逐渐减量。2020年6月12日门诊复诊时患儿无抽搐发作，语言功能基本恢复正常，可正常交流，无脾气暴躁等性格改变。1.2 方法收集资料并分析。通过万方医学网及Pubmed数据库，输入关键词“Landau Kleffner综合征、癫痫、获得性失语、脑电图”，收集所有相关文献（检索截止时间2021年6月），得到所有相关LKS的病例报道，并对病例进行描述性分析。2 结果通过关键词“Landau Kleffner综合征”、“获得性失语”搜索，共检索到中文文献49篇，报道LKS患者130例，英文文献222篇，其中病例报道104篇，共报道186例LKS患者，在搜索
10、到的所有316例患者中，几乎都是儿童患者（15岁），且起病年龄集中在38岁，仅6例为成年患者，男性多于女性，男女比例约1.51。所有报道患者均有获得性失语表现，且伴有不同程度心理行为障碍，但不是所有患儿均有癫痫发作，约1/4的患儿无癫痫发作，以癫痫起病患儿约55%，几乎所有患儿都有脑电图异常表现（无论有无癫痫发作），且主要在睡眠期。LKS患者头颅MRI无明显异常，国外有报道3例寄生虫感染所致LKS（2例脑囊虫病，1例脑弓形虫病），2例颞叶肿瘤，1例患儿成年后手术证实为局灶性皮质发育不良，其余未见异常头颅MRI报道。给予积极治疗后90%以上癫痫可控制，失语情况得到不同程度缓解，但仍有约2/3患者
11、的失语情况可能会持续到成年，甚至更久。3 讨论LKS是一种少见的儿童神经系统综合征，1957年Landau和Kleffner 通过对 6 例儿童的报道首次提出获得性癫痫性失语（acquired epileptic aphasia，AEA）这一概念1，其后学者多将其称作LKS。本病较少见，至今报道不超过几百例，暂无明确的发病率及患病率报道，大部分为单个或有限的病例报道。在日本一项流行病学研究表明，患有LKS的儿童发病率约为百万分之一2。LKS仅占儿童癫痫的0.2%，是一种与年龄相关的癫痫综合征。1989 年 国 际 抗 癫 痫 联 盟（international league againstep
12、ilepsy，ILAE）将该综合征正式命名为LKS，在2001年国际抗癫痫联盟癫痫综合征分类中被列入癫痫性脑病组。LKS的确切病因至今尚不清楚。结构性脑损伤在LKS患者中非常罕见，与病理生理学无关。此外，可能与遗传因素有关。例如，该疾病可能与GRIN2A突变（16p13.2）相关。这个基因编码一种叫做GluN2aA（也称为NR2A）的蛋白质，它是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体的一个亚基。注：AB：患儿治疗前脑电图，A 为清醒期，B 为睡眠期ESES；CD：患儿治疗后脑电图，C为清醒期，D为睡眠期图1 患儿治疗前后脑电图
13、ABCD图2 患儿头颅MRI T1WI（A）及T2WI（B）成像AB170神经损伤与功能重建2023年3月第18卷第3期Yang 等3对 9 例中国 LKS 患儿进行 PCR 和 Sanger 测序筛查GRIN2A 突变，发现 GRIN2A 突变（G760S）发生率为 11.1%。Conroy等4对13例LKS患儿进行癫痫相关基因的重叠率分析，发现1例LKS患儿GRIN2A 基因存在突变（CG1553A），且此变异可能使谷氨酸结合位点发生改变，降低谷氨酸受体的兴奋性而导致LKS。另外，他们也发现分别编码外分泌糖蛋白Reelin、bassoon 蛋白，酪氨酸激酶 EphB2 蛋白和巢蛋白-2 的
14、基因RELN、BSN、EPHB2和NID2在患儿中有较高的突变率，提示这些基因与LKS发病相关。但这些研究均不能证明他们存在必然的因果联系，仍需进一步扩大样本量来明确。很遗憾本例患儿未能完成基因检测。另有研究者认为LKS中某些形式的癫痫发生与自身免疫因素可能有关5。其他研究表明，患有 LKS的儿童体内存在针对脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF）的自身抗体的增加6。在大多数LKS病例中，对皮质类固醇的反应可以证明免疫系统的潜在参与和/或炎症性调节障碍7。还有研究者认为 LKS 患儿的失语症状是由神经异常癫痫样放电引起的8。随着LKS 的
15、发展，语言中枢或联合皮质的大量发作性异常放电（尤其是棘波放电，语言优势半球相关的左侧放电更具意义）可对患儿语言发育期神经通路的建立造成损伤，从而导致语言功能障碍9。临床上已发现失语可随脑电图严重程度的变化而缓解或加重。本例患儿予以激素冲击后脑电图得到明显改善，语言功能也得到相应的恢复。LKS的主要临床表现为失语、脑电图改变、癫痫发作和行为障碍，大多数为38岁的儿童，对婴幼儿及青少年很少有影响，发病前发育正常。在以前发育正常的儿童中，新的失语症是该病的标志。特别是，失语症最初表现为听觉性言语失语症（接受性失语症），先于表达性失语症，表现为在处理或解释言语和/或非言语声音方面存在困难。儿童也可能表
16、现出咿呀学语、新词、言语执着或沉默寡言。关于失语症，该综合征的典型表现是，尽管神经发育明显正常，但儿童开始在理解书写和口语方面有困难10。语言退化通常与社会认知缺陷和行为障碍有关，如注意力缺陷、多动、冲动和容易分心的倾向。其他的临床表现包括情绪不稳定、焦虑和抑郁、睡眠障碍、工作记忆障碍（但不是长期记忆）和对声音过敏，有时会特别复杂。此外，与失语症相关的行为 障 碍 可 能 会 导 致 对 自 闭 症 谱 系 障 碍（autistic spectrumdisorder，ASD）的怀疑，尽管退化的ASD表现为在多个领域的认知障碍，而不仅仅是语言。大约2/3的患者会伴随癫痫发作，故癫痫并非 LKS 的必要症状，以癫痫发作为首发症状者约占50%11。LKS患者发作的形式大部分为局灶运动性发作（最常见）、全面性阵挛和不典型失神发作（如眨眼、咀嚼动作以及咂嘴或嘴唇轻微颤动）。本例患儿有典型局灶运动性发作表现。LKS的脑电图显示单侧或双侧活动最明显的是大脑侧裂区周围的后颞区。这种脑电图活动在睡眠（非快速眼动睡眠，non-rapid eye movement，NREM）时变得更加广泛和强烈，其特征是几
