1、癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*综述*RAS/RAF/RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路细胞外信号调节激酶信号通路在胃癌中的研究进展在胃癌中的研究进展明成1，武云2#1内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 0140402包头市中心医院肿瘤科，内蒙古 包头 0140400摘要摘要：胃癌（GC）的发病机制复杂，与多种因素有关，包括环境和遗传因素等。细胞内信号通路失调代表了一种常见的致病机制，可能适合对患者进行靶向药物治疗。RAS/RAF/丝裂原活化蛋
2、白激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在多种恶性肿瘤的发生发展中起到至关重要的作用。但迄今为止，大多数针对此通路的药物研究是基础实验，临床试验有待开展。本文就RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在GC中的研究进展进行综述，重点论述其与GC的关系及潜在的作用机制，以及RAS/RAF/MEK/ERK信号通路抑制剂在GC治疗中的应用前景，旨在为GC的早期诊断和治疗提供新思路。关键词关键词：RAS；RAF；丝裂原活化蛋白激酶；细胞外信号调节激酶；胃癌；信号通路中图分类号中图分类号：R R735735.2 2文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.167
3、2-1535.2023.21.03.04近年来，胃癌（gastric cancer，GC）的诊断水平不断提高，但早期 GC 缺乏特异性，超过 60%的患者在发现时已发生转移，5 年生存率约为 20%1。目前 GC 的发病机制仍未完全阐明，GC 是一种高度异质性疾病，发病部位、病理类型、年龄、性别不同，治疗和预后转归也会不同2。对于GC患者，唯一可能治愈的方法是手术切除和充分的淋巴结清扫3。近 10年来，有关 GC发病机制的研究取得很大进步，通过程序性死亡受体配体 1（programmedcell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）、综合阳性评分（combin
4、ed positive score，CPS）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染可进一步识别可能在免疫治疗中受益的GC患者4。靶向治疗是一种可行的、个体化治疗 GC患者的方法，目前，曲妥珠单抗可作为人表皮生长因子受 体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性转移性GC患者的一线治疗药物，雷莫芦单抗（Ramucirumab）是用于晚期 GC患者二线治疗的抗血管生成类药物，程序性死亡受体 1（programmed cell dea
5、th 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是用于晚期GC患者三线治疗的两种免疫治疗药物。虽然已经研究出针对 HER2 阳性晚期GC的靶向药物，但曲妥珠单抗是唯一获得美国食品 药 品 管 理 局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗胃癌的抗 HER2 药物5。寻找可靠的治疗靶点是学术界和临床医师面临的挑战，促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK）是一组能被不同的细胞外刺激（如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等
6、）激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路是研究最深入的MAPK级联反应，对细胞的增殖、分化和存活至关重要，其异常激活会诱发人类恶性肿瘤或发育障碍。由于下游激酶 MEK 和 ERK 的突变导致致癌途径激活极为罕见，因此广泛的研究致力于阐明上游蛋白 RAS 和 RAF 的激活机制6。上游膜受体表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）
7、、信号转导分子 RAS 和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B（v-raf murine sarcoma viraloncogene homolog B，BRAF）是 MAPK 信号过度活跃和持续信号转导的主要原因，最终导致肿瘤进展7。本文就 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路在 GC中的研究进展进行综述，旨在优化诊疗策略，提高GC患者的总生存率。1 1MAPKMAPK信号通路信号通路MAPK 是一个丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在接收到刺激后，会触发级联的磷酸化反应，从而导致精确和特异性的细胞反应。基本的信号传输步骤遵循 MAPK 三级激酶模式，由上游激活序列丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitoge
8、n-activated protein kinase kinase kinase，MAP3K）（以 RAF 及其变体为代表）、丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAP2K）（MEK1/2/3/4/5/6/7）和 MAPK组成8。MAPK通路是最保守的信号转导通路之一，几乎存在于所有真核生物中，过去 30 多年的研究表明，MAPK 通路构成了一个巨#通信作者（corresponding author），邮箱：249癌症进展2023年2月第21卷第3期大的网络，在将细胞外刺激转化为广泛的细胞反应（如细胞生长、迁移、增殖、分化和凋
9、亡）、胚胎发生以及肿瘤发生发展（如肿瘤生长、凋亡、血管生成、侵袭和转移）过程中发挥着关键作用。在哺乳动物中已鉴定出 7 组不同的 MAPK，又分为典型和非典型 MAPK，典型 MAPK 的三级激酶模式包含 4 个 MAPK 亚组：ERK（包括 ERK1和 ERK2 亚型）、ERK5、c-Jun 氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）（包 括 JNK1、JNK2 和 JNK3亚型）和 p38 MAPK（包括 p38、p38、p38和 p38异 构 体）；而 ERK3/4、ERK7/8 和 Nemo 样 激 酶（nemo ike kinase，NLK）被归类为非典型M
10、APK7,9。由于该信号转导通路存在于每个细胞事件中，MAPK 信号转导每个成分的任何失调或异常表达都会导致细胞获得恶性特征10。p38 和 JNK 信号由多种因素激活，如细胞因子、生长因子、环境压力和各种物理、化学和生物等应激刺激。而 ERK信号通路主要参与细胞生长因子刺激的有丝分裂信号转导11。2 2RAS/RAF/MEK/ERKRAS/RAF/MEK/ERK信号通路信号通路2 2.1 1 结构特点与主要功能结构特点与主要功能RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路是迄今研究得比较清楚的一条信号通路，超过85%的恶性肿瘤中存在过度活跃的 MAPK 信号转导，这是由其上游激活剂或成分包括受体
11、酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）、RAS 和 BRAF的遗传改变直接引起的。在 ERK/MAPK 通路中，RAS 作为上游激活蛋白，RAF作为MAP3K，与以MEK、ERK为代表的 MAP2K、MAPK 形成 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路。RAS 是 RAF/MEK/ERK 信 号 通 路 的 上 游 蛋白，是最早发现的小 G 蛋白和 RAS 癌基因的产物。RAS 基因家族由 Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、Harvey 鼠肉瘤病毒癌基因同
12、源物（Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog，HRAS）和神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）3个基因组成。KRAS基因突变会导致细胞增殖过度激活，促进肿瘤生长12。作为一种小型鸟苷三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase），RAS 在活性鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）结合构象和 非 活 性 鸟 苷 二 磷 酸（guanosine diphosphate，GDP）结合构象之间循环，由鸟嘌呤
13、核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和GTP 酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）调节，该蛋白质可以在两种构象之间交替以调节信号转导13。RAF 是 RAS 的下游效应器，是由 RAF 基因编码的蛋白质。RAF 激酶家族具有 3 个亚型：Raf-1（C-Raf）、A-Raf 和 B-Raf，是参与经典 MAPK/ERK信号转导的 3 种类型 MAP3K。A-Raf 激酶活性最弱，而 B-Raf 激酶活性最强。在 3 种亚型中，B-Raf的突变率最高，在黑色素瘤中为90%10。B-Raf通过调节低氧诱导
14、因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）诱导血管生成，而 Raf-1 可促进内皮细胞存活，这在恶性肿瘤和基质细胞的相互作用中起着关键作用14。BRAF V600E突变已被证明对恶性肿瘤具有潜在的诊断和预后评估价值。RAS/RAF/MEK/ERK 在恶性肿瘤的发生发展中具有突出作用，已被广泛研究并有望成为药物设计的靶标。MEK是一种罕见的双特异性蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，MAP2K包括 MEK1和MEK2，它们通过磷酸化Tyr 204/187和Th
15、r 202/185调节位点来激活 MAPK信号通路的下游蛋白和最终效应子 ERK1 和 ERK215。MEK 如何同时具有Tyr 和 Thr 特异性磷酸化活性尚不清楚，但它具有重要的生理意义，这种赋予双重特异性的识别和激活机制极大地提高了信号转导的准确性并防止了 ERK 激活中的错误16。MEK1/2 的特点是底物特异性非常低，ERK1/2是其唯一已知的下游靶标，但 ERK1/2具有极其广泛的底物特异性，许多是细胞增殖和存活所必需的因素17。ERK 也是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一种传递有丝分裂原信号的信号转导蛋白。ERK一般位于细胞质中；激活后，ERK进入细胞核并调节转录因子的活性和基因
16、表达。ERK 激酶家族由ERK1（p44）和ERK2（p42）组成。ERK1/2在细胞质中参与调节细胞骨架组织、细胞运动、物质运输、细胞黏附和代谢蛋白质磷酸化。在核酸酶中，ERK1/2 可以激活转录因子，如环腺苷酸应答元件结合蛋白质（cyclic adenylic acid response elementbinding protein，CREB）、转录因子 c-Myc 和核因子B（nuclear factor-B，NF-B），这使得ERK1/2成为重要的抗肿瘤靶点16。2 2.2 2 信号转导过程信号转导过程MAPK 通路的激活始于 RAS 的构象变化18。在上游受体的刺激下，与 GDP 结合的非活性 RAS转换为与 GTP 结合的活性 RAS，从而导致 RAF/MEK 复合物募集到质膜并触发 RAF/MEK/ERK 级联反应。RAF 的激活分为两步，第一步是 RAS 直接与膜内侧下游效应器RAF N端的RAS结合域和富含半胱氨酸域结合，将 RAF 从细胞质募集转运到细胞膜；第二步是磷酸化激活 MAP3K/RAF。然250ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol
