1、基于网络药理学探讨某医院制剂治疗腱鞘炎的作用机制区通源，黄会平，张昊亮，马建春（广东药科大学附属第一医院，广东 广州）摘要：目的 运用网络药理学分子对接方法分析院内制剂白药膏治疗腱鞘炎的作用机制。方法分别确定白药膏和腱鞘炎的靶点，生成药材和疾病的交集基因和 基因，最后进行基因本体功能富集分析和京都基因与基因组百科全书通路注释富集分析，确定白药膏治疗腱鞘炎的生物过程和通路，运用分子对接方法验证化合物和基因的结合能力。结果 白药膏和腱鞘炎的交集基因为 个，、等为 基因；功能富集中细胞因子受体结合、细胞因子活性等为主要的生物过程；通路注释富集中 信号通路、白细胞介素 信号通路等为主要通路。分子对接显
2、示核心靶点与化合物有较强亲和力。结论 白药膏治疗腱鞘炎主要通过作用与、靶点发挥作用，初步阐明其作用机制，为院内制剂的深入研究提供思路。关键词：网络药理学；白药膏；腱鞘炎；院内制剂中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：作者简介：区通源，主管药师，研究方向：医院药学，：，（，）：，：；腱鞘炎是常见病和多发病，指腱鞘因为机械性摩擦而引起的慢性无菌性炎症改变，主要表现为手指、腕关节的持续或间歇性疼痛，导致活动受限，多发于过度使用手指和腕关节的年轻人、技术人员。该疾病的治疗无特效药，通常采用保守治疗，临床常使用非甾体抗炎药物或糖皮质激素治疗，严重可采取手术治疗。目前，中药在腱鞘炎的治疗方面发挥了重要作
3、用。白药膏为某三级医院的院内制剂，由大黄、黄连、黄芩等药物粉碎，加辅料制得的软膏剂，具有清热解毒、消肿止痛、凉血的功效，对腱鞘炎有较好的疗效。本研究运用网络药理学的方法，探讨白药膏治疗腱鞘炎的关键靶点和通路，揭示其治疗腱鞘炎的作用机制，为腱鞘炎的药物研发提供参考，同时为院内制剂的深入研究提供思路。软件及数据库本研究运用中药系统药理学数据库与分析平台（，：）；数据库（：）；数据库（：）数据库；数据库（：）在线分子对接数据库（：）进行化合物和疾病靶点查询，分子对接；运用 软件、软件等构建网络图和进行 分析、分析。今日药学 年 月第 卷第 期，方法 白药膏关键化合物和靶点筛选运用 数据库，输入大黄、
4、黄连、黄芩等药材，以口服生物利用度（）和类药性（）为评价标准，筛选 种药材中符合条件化合物。通过 和 数据库，查找化合物的作用靶点，得到药材作用的关键靶点，并通过 数据库，将靶点转化为基因。腱鞘炎作用靶点筛选和相互作用网络构建在 数据库，查询条件输入（腱鞘炎），导出腱鞘炎的相关靶点基因。利用 在线韦恩图生成软件，导入药材和疾病靶点基因，得到交集基因。利用 软件，将药材化合物、疾病、交集基因作为输入节点，建立“药材交集基因疾病”相互作用网络模型，确定交接最多的化合物，作为分子对接的化合物。蛋白互作网络（）分析运用 在线数据库，将药材与疾病的交集基因导入，选择“”模块，“”选项设定为“”，生成交集
5、基因的 网络图并得到核心基因。基因本体（）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（）通路注释富集分析 选取 语言软件的安装包“”，安装完毕后再选取“”“”“”“”及“”等编程语言，导入“”项下的核心基因，进行 分析和 分析，确定白药膏治疗腱鞘炎的生物过程和作用通路。分子对接运用在线分子对接软件 数据库进行分子对接。通过 数据库查询化合物的 格式，利用 软件转化为 格式。利用 数据库核心靶点的 软件，输入 数据库进行分子对接，以（结合能）判断配体与受体的结合程度，数据越小，结合度约高。结果 白药膏关键化合物和靶点筛选结果通过 数据库检索，个化合物符合筛选条件，分属大黄、黄连和黄芩的化合物分别为
6、个、个和 个，其中 为大黄和黄连的共有成分，为 大 黄 和 黄 芩 的 共 有 成 分，和 为黄连和黄芩共有成分。通过 和 数据库，得到 个化合物的作用靶点共有 个。见表。腱鞘炎作用靶点筛选和相关作用网络图构建结果 通过 数据库，查询到腱鞘炎的作用靶点共 个。通过 构建的韦恩图共得到交集基因为 个，分别为、，韦恩图见图。利用 软件生成的白药膏治疗腱鞘炎的“药材交集基因疾病”网络图中共有 个节点，条边，见图，其中 为交接最多的化合物。表 白药膏各药材符合条件的化合物药材名称符合条件的化合物大黄；，；（）；（）黄连；（）；黄芩；（）；，；，；，；（）；，；，；，；，；（），；，；，；，；，今日药学
7、 年 月第 卷第 期药物靶点疾病靶点1 5 7(3 0.5%)2 6(5%)3 3 2(6 4.5%)图 药材与疾病韦恩图图 药材交集基因疾病网络图 分析结果 数据库白药膏治疗腱鞘炎的 分析（见图），共得到 个节点，条连线，平均节点度为。分析可知，白细胞介素（）、肿瘤坏死因子（）、趋化因子（）、白细胞介素（）、基质金属蛋白酶（）等基因有较高的连接度，为药材治疗疾病的 基因（见图），将 作为分子对接蛋白。功能富集分析和 通路注释富集分析结果 功能富集分析主要进行生物过程分析，富集分析共得到 条主要生物过程（见图），其中细胞因子受体结合（）、细胞因子活性（）、受体配体活性（）、生长因子活性（）、生
8、长因子受体结合（）等为白药膏治疗腱鞘炎的主要生物过程。通过 通路注释富集分析，共得到 条主要通路（见图），其中糖尿病并发症中的 信号通路（）、信号通路（）、脂质和动脉粥样硬化（）、白细胞介素 信号通路（）等为主要信号通路，通路注释富集图。图 网络图图 核心蛋白图图 富集图今日药学 年 月第 卷第 期，图 通路注释富集图 分子对接结果将 的 格式文件和 的 格式文件输入 数据库，得到核心化合物和靶点的分子对接图（见图）。化合物和靶点对接的 介于 （表示有较好亲和性），表明化合物和靶点亲和性强。图 核心化合物和靶点的分子对接图 讨论中医将腱鞘炎归属为“伤筋”范畴，发病机理与局部劳作过度，劳损伤及经
9、筋，或寒湿侵及脉络，经脉受阻，致使气血凝滞相关。中医常采用活血化瘀、消肿止痛的治则，达到驱除寒湿致病外邪，疏通经络、调和气血的疗效，保证气血通畅运行，局部循环改善治疗该疾病。白药膏具有清热解毒、消肿止痛、凉血的功效，通过消肿止痛的功效达到疏通经络的效果，同时通过凉血的功效促进气血畅通从而缓解或治疗腱鞘炎的症状。通过 分 析 结 果 可 知，、等基因为 基因。、等炎性因子可介导多种免疫反应，腱鞘炎发生时，可促进炎性因子释放，加重炎性反应；正向调控炎症的发生发展，作为炎性介质，参与炎性反应，免疫炎症相关疾病等。基因提示白药膏治疗腱鞘炎的机理与与炎症反应相关。细胞因子受体结合、细胞因子活性、受体配体
10、活性等为白药膏治疗腱鞘炎主要的生物过程。细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，促进炎症过程，影响细胞代谢等，、等属于细胞因子受体和细胞活性因子的超家族组成部分，在生物过程中发挥重要作用。通路注释富集分析可知，信号通路和 信号通路是主要的信号通路。其中 信号通路可激活促使成熟的促炎细胞因子、等的快速释放，抑制骨胶原合成，促进软骨破坏。信号通路可诱导软骨、滑膜细胞和骨细胞等分泌、等促炎症细胞因子，加重炎性反应。因此，白药膏通过对 信号通路和 信号通路的作用加快腱鞘炎的康复。小结院内制剂因其“简、便、验、廉”得到患者认可，但对院内制剂治疗疾病作用机制的研究较少，一定程度上制约
11、了院内制剂的发展。本研究以白药膏治疗腱鞘炎的作用机制为出发点，运用网络药理学的方法，揭示院内中药制剂多组分、多靶点和多通路的特点，明确其作用机制，为院内制剂的深入研究提供思路，同时也为信息技术运用于中药复方的研究提供参考。参考文献 王勇，包可，王琦小针刀治疗屈指肌腱腱鞘炎概况中西医结合研究，（）：张东，王琦小针刀治疗屈指肌腱狭窄性腱鞘炎 例武警医学，（）：殷贝，毕艺鸣，黄锦珠，等基于网络药理学和分子对接探讨六味地黄丸治疗糖尿病肾病的作用机制研究中国现代应用药学，（）：田佳玉隔姜灸治疗屈指肌腱腱鞘炎 例医学信息：医学与计算机应用，（）：衣翠红，赛艳华云南白药治疗狭窄性腱鞘炎中国民间疗法，（）：（
12、下转第 页），今日药学 年 月第 卷第 期 ，（）（），（）：赵志刚，董占军，刘建平中国医疗机构药品评价与遴选快速指南医药导报，（）：，（）：中国医疗保健国际交流促进会营养与代谢管理分会，中国营养学会临床营养分会，中华医学会糖尿病学分会，等中国超重肥胖医学营养治疗指南（）中国医学前沿杂志（电子版），（）：中华医学会，中华医学会临床药学分会，中华医学会杂志社，等肥胖症基层合理用药指南中华全科医师杂志，（）：，（）：，（）：母义明中国 型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识中华糖尿病杂志，（）：纪立农，邹大进，洪天配，等 受体激动剂临床应用专家指导意见中国糖尿病杂志，（）：陈泽鹏，朱建红，伍俊妍，等利拉
13、鲁肽治疗超重或肥胖超药品说明书用法的循证评价今日药学，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：边妍，郑志华，罗思宇，等伊布替尼治疗 、的快速卫生技术评估今日药学，（）：（收稿日期：；在线出版日期：）（上接第 页）姚娜，李树德，王文林，在实验性肺部炎症中的研究进展昆明医科大学学报，（）：朱豪胃癌肿瘤相关性贫血与 和 相关性的机制研究浙江：温州医科大学，洪丹，颜青，杨进，等 通过白血病细胞 自分泌多种炎性趋化因子调控其迁移和侵袭中国实验血液学杂志，（）：高炎超，梁志华，马展成稳定期慢性阻塞性肺疾病治疗后炎症介质反应及临床病情的研究中国临床研究，（）：张小清，余
14、平细胞因子受体介导的信号转导途径研究进展湘南学院学报，（）：林镇海，闫士灿，张洁筠，等 通过激活 信号通路调节炎症因子释放促进肝癌的侵袭和转移的机制研究中国癌症杂志，（）：黄叶东，周毅生，莫海珊，等 龙须藤总黄酮对大鼠骨关节炎治疗作用及机制广东药科大学学报，（）：吴顺军体外冲击波联合超短波治疗对桡骨茎突狭窄性腱鞘炎患者血清炎性因子及血流动力学影响实用医院临床杂志，（）：毛鑫，古淑尹，刘叔文，等金莲花软胶囊对人冠状病毒 的抑制作用今日药学，（）：张小玲，王秋燚，姚血明，等白介素 在类风湿关节炎发病中的研究进展贵阳中医学院学报，（）：王峰，黄安斌 在类风湿性关节炎中的作用国际骨科学杂志，（）：（收稿日期：；在线出版日期：）今日药学 年 月第 卷第 期，
