1、第52卷 第1期2 0 2 3年 2月Vol.52，No.1Feb.，2 0 2 3上海师范大学学报（自然科学版）Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）可控释放一氧化氮的纳米材料及其生物医学应用刘佳惠，袁雪娇，黄艳，陈楠*（上海师范大学 化学与材料科学学院，上海 200234）摘 要：一氧化氮（NO）作为一种内源性气体信使分子，能够对多种生理学功能进行调控.低浓度的NO可以调节平滑肌，维持铁稳态和介导神经传递等；高浓度的NO可以提供一种防御机制.广泛的生理学功能使NO成为热门的治疗性气体分子.现有的NO供体往往存在半衰期短
2、、释放不受控、缺乏靶向性等问题，限制了其进一步的应用.随着纳米技术的发展，研究者们合成了一系列能够可控释放NO的纳米材料，使其能够在治疗部位精确释放，并应用于多个生物医学领域.文章总结了NO供体种类，对常见的NO纳米载体的特性进行了分类介绍，并概述了NO控释纳米药物在治疗心血管疾病和肿瘤治疗等生物医学领域的最新研究进展，对该领域面临的挑战和发展前景进行了讨论.关键词：一氧化氮（NO）；NO供体；纳米材料；可控释放；NO释放纳米药物中图分类号：Q 26；O 613.6 文献标志码：A 文章编号：1000-5137（2023）01-0101-09Nanomaterials with control
3、lable release of nitric oxide and their biomedical applicationsLIU Jiahui，YUAN Xuejiao，HUANG Yan，CHEN Nan*（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）Abstract：Nitric oxide（NO）is an endogenous gas messenger molecule that can regulate a variety of physi
4、ological functions.NO in DOI：10.3969/J.ISSN.1000-5137.2023.01.014收稿日期：2022-07-15基金项目：国家自然科学基金（21974089）作者简介：刘佳惠（1997），女，硕士研究生，主要从事用于气体治疗的纳米反应器的合成及其生物学应用方面的研究.E-mail：；袁雪娇（1998），女，硕士研究生，主要从事纳米材料在肿瘤代谢调控方面的研究.E-mail：共同第一作者：刘佳惠完成了一氧化氮材料学研究进展总结，袁雪娇完成了一氧化氮生物医学应用研究进展总结，两人共同完成本论文，因此并列为第一作者.*通信作者：陈 楠（1979），女，
5、研究员，主要从事纳米生物效应、纳米荧光探针及纳米药物方面的研究.E-mail：N引用格式：刘佳惠，袁雪娇，黄艳，等.可控释放一氧化氮的纳米材料及其生物医学应用 J.上海师范大学学报（自然科学版），2023，52（1）：101109.Citation format：LIU J H，YUAN X J，HUANG Y，et al.Nanomaterials with controllable release of nitric oxide and their biomedical applications J.Journal of Shanghai Normal University（Natural
6、 Sciences），2023，52（1）：101109.2023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）low concentration can regulate smooth muscle，maintain iron homeostasis，and mediate neurotransmission.High concentrations of NO can provide a defense mechanism.Important physiological functions make NO a hot therapeutic
7、 gas molecule in the field of biomedicine.However，existing NO donors have limitations such as poor stability，uncontrolled release，and lack of targeting，which limit their further application.With the development of nanotechnology，researchers have synthesized a series of nanomaterials that can release
8、 NO in a controlled manner and applied them in the field of biomedicine.This review introduces the types of NO donors and the characteristics of common NO nanocarriers.Then，the applications of these NOreleasing nanomaterials in biomedical fields，such as treatment of cardiovascular diseases and tumor
9、 treatment，are summarized.Finally，the challenges and prospects in this field are discussed.Key words：nitric oxide（NO）；NO donor；nanomaterials；controlled release；NO-releasing nanodrugs0 引 言 1980年，IGNARRO等1-3发现一氧化氮（NO）可作为内皮衍生的舒张因子.此后，研究者们发现NO在心血管系统、免疫系统、中枢和外周神经系统等组织器官中介导多个生理学过程.因此，基于NO的气体疗法作为一种新兴的、有前途的
10、治疗方法，在多种病理性疾病的治疗中受到日益广泛的关注.众所周知，NO的治疗效果主要取决于其剂量、暴露时间和释放部位.然而，NO气体半衰期短，且常见的NO供体往往缺乏靶向能力和控制释放能力，导致其治疗效果有限和有潜在的毒副作用4-5.纳米材料具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多和生物相容性良好等优点，已经在生物医学领域得到了广泛的应用，并展现出强大的应用潜力.纳米材料可通过吸附、封装或共价连接等方式实现对于NO或NO供体的载带6-7.因此，研究者们尝试将多种纳米材料作为NO的运输载体，延长NO气体的半衰期，实现NO的控制释放，减少NO药物对正常组织的毒副作用.此外，使用纳米平台还可
11、以轻松实现NO与其他疗法（如化疗和光动力疗法等）的协同治疗.本文作者主要概述了常见的外源性NO供体、能够实现NO供体载带和可控释放的纳米材料，以及它们在生物医学方面的应用.1 NO纳米释放平台 1.1NO供体及NO的产生机理为了满足控制释放NO的需要，许多工作都集中在NO供体的合成上.主要的外源性NO供体包括：有机亚硝酸盐（RONO2）、亚硝胺、亚硝基硫醇（RSNOs）、偶氮二醇烯盐类（NONOates）、硝基苯类（PhNO2）和金属亚硝酰化合物等8-9.光、热、pH值或酶活性等因素可触发 NO从供体分子中的释放.并且，NO供体与酸、碱、金属或硫醇在不同途径下的化学反应也可释放 NO9，如图
12、1 所示.众多 NO 供体中，RSNOs和NONOates可以在生理介质中自发释放NO，因此成为了生物学应用中最广泛使用的NO供体系统9.1.2NO运输载体1.2.1无机纳米材料多种无机纳米材料，如上转换纳米粒子（UCNPs）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）、金属有机框架（MOFs）等，均已被尝试用作NO控释纳米载体的构建.UCNPs是一类极具前途的光学材料，它能将近红外（NIR）光有效地转换为光活化所需的可见光或紫外光，这一特性使得UCNPs成为光触发NO释放的理想载体10.TAN等11合成了油酸封端的铒镱共掺杂四氟钇钠上转化纳米粒子（NaYF4 YB，Er UCNPs），在N-羟基丁二酰
13、亚胺的辅助下与壳聚糖（CS）进行偶联，得到UCNPsCS.在水溶液中，利用疏水作用将阿霉素（DOX）包裹，并通过静电作用和NO供体陆102第1期刘佳惠，袁雪娇，黄艳，等：可控释放一氧化氮的纳米材料及其生物医学应用森黑盐（NH4 Fe4S3（NO）7，RBS）偶联得到UCNPs（DOX）CS-RBS复合物.在UCNPs（DOX）CS-RBS纳米球中，UCNPs将NIR光转化为可见光，敏化附着的RBS释放NO.此外，油酰化壳聚糖链对环境pH值的变化很敏感.在低pH值下，质子化的胺基增加了油酰基-壳聚糖链之间的电荷斥力.随着链的扩张，可以释放出包裹的DOX.因此，该工作构建的UCNPs（DOX）CS
14、-RBS纳米球能实现剂量可控的NO生成与pH响应性的抗肿瘤药物释放.MSNs因其均匀可调的介孔孔径、稳定的骨架结构、大的比表面积、易表面修饰和良好的生物相容性等优点而受到广泛关注.得益于其独特的孔结构，NO供体分子可以装载到MSN载体中8.SOTO等12利用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）与氨基硅烷在水溶液中发生离子交换反应，制备了多种尺寸可控的、单分散的胺功能化介孔二氧化硅纳米颗粒（AEAP3-Modified MSNs）.AEAP3-Modified MSNs通过表面和孔结构吸附仲胺，被转化为N-偶氮二酸酯基团，从而产生NO.该工作实现了对MSNs颗粒大小和NO释放能力（即NO持续释放时间
15、133 h，总NO存储0.41.5 mol mg-1）的自主控制，比传统的共缩合和接枝方法更具优势.金属有机框架（MOFs）是一类由有机配体连接金属节点而形成的多孔材料，与传统的无机多孔材料相比，具有可裁剪的超高孔隙率、高比表面积和多种骨架组成等优点13.XIA 等14以锆为金属离子、（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）为有机配体合成了多孔卟啉MOFs纳米粒子.在MOFs中封装NO供体尼可地尔（Nic），表面通过静电吸附修饰透明质酸（HA），构建了一种谷胱甘肽（GSH）响应型的纳米NO释放系统Nic-MOFHA.HA可用于靶向肿瘤细胞表面过表达的CD-44受体，并被透明质酸酶（HAase）降解，使
16、得MOFs中的Nic释放出来，与肿瘤部位高浓度的GSH发生反应，导致肿瘤部位NO气体的生成和GSH消耗.在激光照射条件下，卟啉基MOFs能够将周围的氧分子转化为活性氧（ROS）分子，而GSH的消耗和NO的产生则进一步放大了ROS细胞毒性.Nic-MOFHA纳米复合物将NO气体疗法与光动力学治疗（PDT）效应相结合，进一步导致ROS的显著增加，增强了PDT的疗效.图1常见NO供体的合成和分解机理91032023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）1.2.2有机纳米材料用做NO和NO供体载带和递送的有机纳米载体主要包括脂质体、聚合物、水凝胶等.脂质体是具有双层结构的封闭囊泡，具有良好的生物相容性，可以有效地包裹各种药物和气体分子15.SUCHYTA等16通过改变NO供体的分子结构（即胺前体分别为PROLI，DEA，PAPA或SPER）和磷脂组成来调节NO从偶氮二醇烯盐包封的脂质体结构中释放的特性（如半衰期和总储存量等）.与游离的、未封装的NO供体相比，脂质体可以显著增强NO供体的稳定性，提高NO对肿瘤细胞的毒性.动力学测定的结果
