1、东南大学学报(医学版)J Southeast Univ(Med Sci Edi)2023，Feb;42(1):163-167 收稿日期2022-09-13修回日期2022-11-10 作者简介田宇嘉(1998 )，女，内蒙古通辽人，在读硕士研究生。E-mail:15851858658163 com 通信作者胡浩霖E-mail:huhaolin1234126 com 引文格式田宇嘉，韩丽飞，王宝偲，等 赖氨酸羟化酶 2 在恶性肿瘤中的研究进展J 东南大学学报(医学版)，2023，42(1):163-167 综述 赖氨酸羟化酶 2 在恶性肿瘤中的研究进展田宇嘉1，2，3，韩丽飞2，3，王宝偲2，3
2、，张亚男2，3，胡浩霖1，2，3(1 东南大学 医学院，江苏 南京210009;2 东南大学附属中大医院 普外科，江苏 南京210009;3 东南大学附属中大医院 乳腺病诊治中心，江苏 南京210009)摘要细胞外基质中纤维化的胶原能够促进肿瘤的转移、复发，并对恶性肿瘤的预后和耐药有一定影响。赖氨酸羟化酶 2(procollagen-lysine，2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2，PLOD2)是目前在肿瘤相关研究中发现的一种可改变胶原共价交联的酶，并在多种肿瘤组织中高表达，且与肿瘤的转移、复发、预后、耐药密切相关。因此，深入研究 PLOD2 在恶性肿瘤中的作用及机制
3、具有重要意义。本文作者就 PLOD2 在肿瘤中的研究进展作一综述。关键词赖氨酸羟化酶 2;肿瘤转移;复发;耐药性;缺氧;综述 中图分类号73-37 文献标志码A 文章编号1671-6264(2023)01-0163-05doi:10 3969/j issn 1671-6264 2023 01 025赖氨酸羟化酶 2(procollagen-lysine，2-oxoglutarate5-dioxygenase 2，PLOD2)是赖氨酸羟化酶(LH)的同质二聚体之一，为一种介导胶原纤维共价交联的酶，主要位于细胞质的粗面内质网上1，可以催化胶原蛋白端肽区赖氨酸残基的羟基化2，而胶原蛋白纤维化被认为是
4、癌细胞转移和侵袭的“高速公路”3。PLOD2 在细胞中的过度表达，与不同癌症的转移、复发、不良预后和耐药性等密切相关4。1PLOD2 与乳腺癌的转移、复发、预后、耐药的关系1 1JAK/STAT3 和 PI3K/AKT 信号通路Wei 等5 将脂肪细胞与乳腺癌细胞共培养，脂肪细胞中 PI3K/AKT 通路被激活，从而促进转录因子FOXP1 向细胞核的移位，进一步增强癌相关脂肪细胞(CAA)中 PLOD2 的启动子活性，重塑了胶原排列，进一步促进了乳腺癌的转移，并将 PLOD2 确定为转移性乳腺癌治疗的非嗜酸性靶点。He 等6 将乳腺癌细胞与成熟脂肪细胞共培养，证明了 PLOD2 在乳腺癌细胞中
5、表达上调，同时这一过程随着乳腺癌细胞的迁移和侵袭而增强，进一步证实了 PLOD2 在乳腺癌浸润转移中的作用。当 PLOD2 基因被敲除后，乳腺癌细胞的迁移受到抑制，还可减少肺和肝转移。此外，还证明了PLOD2 高表达与乳腺癌患者预后不良相关。脂肪细胞源性白细胞介素-6(IL-6)和瘦素通过激活 JAK/STAT3 和 PI3K/AKT 信号通路促进乳腺癌细胞 PLOD2上调，并促进乳腺癌细胞转移。另外，该课题组7 发现，DT-13 通过直接或间接调节脂肪细胞乳腺癌微环境中的 JAK/STAT3 和 PI3K/AKT 信号通路，降低了PLOD2 的表达，抑制了乳腺癌的转移。1 2缺氧诱导因子-1
6、(HIF-1)实体肿瘤的发生发展过程中普遍存在的现象之一是缺氧反应，包括无氧代谢增加、细胞凋亡抑制、血管新生等，并不断增殖、侵袭，导致肿瘤浸润、转移，对放、化疗耐药等8。PLOD2 的表达通过 HIF-1 受缺氧影响，促进细胞外基质重塑，对乳腺癌的转移、复发、耐药及预后产生影响。Hu 等9 对 50 对乳腺癌组织及癌旁非肿瘤组织进行免疫组化检测，结果显示 PLOD2 在乳腺癌组织中的表达明显高于乳腺癌旁组织。PLOD2 表达升高的同时，肿瘤分期和淋巴结转移也呈现进展的趋势。因此，高表达的 PLOD2 被认为是乳腺癌患者预后不良的生361物标志物。Singh 等10 发现，在缺氧性乳腺癌细胞中H
7、IF-1 激活编码前胶原酰羟化酶的 PLOD1 和 PLOD2基因的转录，证明 PLOD2 对乳腺癌细胞形成纤维状胶原至关重要，可增加肿瘤硬度，并且是淋巴结和肺转移所必需的;PLOD2 的激活会抑制缺氧诱导的脂肪酸合成，沃卡明与三苯氧胺联合作用可下调 PLOD2、拮抗乳腺癌的浸润与转移。此外，缺氧导致 I 型干扰素的表达下调，可能导致缺氧肿瘤的免疫抑制11。缺氧对胶原纤维形成中至关重要的羟化酶表达有影响，如脯氨酰-4-羟 化 酶(Ph4)和 前 胶 原 赖 氨 酰 羟 化 酶(PLOD)。缺氧时这些酶的表达是由 HIF-1 协调的。缺氧成纤维细胞中的 HIF-1 通过诱导胶原羟化酶P4HA1、
8、P4HA2 和 PLOD2 的表达促进细胞外基质(ECM)重塑，HIF-1 刺激 ECM 纤维排列，影响细胞形态、黏附和定向迁移12。2PLOD2 与泌尿系肿瘤的转移、复发、预后、耐药的关系miNA 是一种短非编码 NA(长度一般为 20 22 个核苷酸)，通过与对应 mNA 的3端非翻译区(3UT)结合抑制基因转录，在多种恶性肿瘤中异常表达，并 与 肿 瘤 的 转 移、复 发、预 后 和 耐 药 性 密 切相关13。Cao 等14 检测到肾细胞癌(CC)中 PLOD2 3未翻译区域(3UT)的高水平 m6A 甲基化，表明 PLOD2高表达可能与肾细胞癌患者的预后相关。PLOD2 通过促进肿瘤
9、增殖和迁移来发挥肿瘤启动剂作用，可能会为 CC 的治疗提供新的视角。编码 PLOD2 的基因由 mi-26a-5p 和 mi-26b-5 直接调控，与肿瘤硬度及转移相关。Miyamoto 等15 使用 miNA 的转染在前列腺癌细胞中进行功能分析发现，前列腺癌组织 mi-26a-5 和 mi-26b-5 显著下调，抑制了细胞迁移和侵袭，说明 PLOD2 可能是前列腺癌患者的预后标志物。Xu 等16 发现，核心糖酵解风险基因(CD44、PLOD1 和PLOD2)在 A498 和 786-O 肾癌细胞中过度表达，CD44、PLOD1 和 PLOD2 基因的沉默可以抑制肾癌细胞的增殖和转移。另外，在
10、乳腺癌 MCF-7 细胞中过表达 miNA-145能够显著提高其在 G0/G1期的比例，并显著抑制其增殖，同时降低周期相关蛋白 P21、cyclin D1 的表达水平。这表明 miNA-145 能够抑制乳腺癌 MCF-7 细胞的增殖，与 P21、cyclin D1 的表达水平降低相关，使细胞周期停滞于 G0/G1期，进而抑制肿瘤发展17。3PLOD2 与消化道肿瘤的转移、复发、预后、耐药的关系3 1HIF-1在缺氧条件下，肿瘤细胞会经历遗传和适应性变化，从而使其存活。Noda 等4 发现，高 PLOD2 表达组肝癌(HCC)患者的无病生存期比低表达组显著缩短;PLOD2 表达与肿瘤大小和宏观肝
11、内转移显著相关。PLOD2 表达被确定为预后不良的重要独立因素，是肝癌患者术后潜在的新的预后因子。Kiyozumi 等18 报道，下调 PLOD2 表达可降低进展期胃癌(GC)侵袭性和迁移性，而缺氧上调 HIF-1 介导的 PLOD2 表达，促进侵袭和迁移，表明 PLOD2 是 GC 腹膜播散的调节因子和治疗靶点。Okumura 等19 研究了低氧诱导的PLOD2 在胆道癌(BTC)中的功能作用，发现 PLOD2 的表达由体外缺氧诱导，并在 BTC-G 细胞系中上调，在上皮组织中表达低，在间充质组织中表达高;PLOD2的表达与淋巴结转移和分期显著相关;PLOD2 表达高的患者无复发存活率和总体
12、存活率明显较低，是 BTC患者的一个重要的不良预后因素。PLOD2 通过 EMT影响化疗耐药，可能是克服化疗耐药性的潜在治疗靶点。3 2己糖激酶 2(HK2)Du 等20 发现无论是在 mNA 还是蛋白质水平上，PLOD2 在结直肠癌(CC)肿瘤组织和细胞系中都高度表达，且 PLOD2 与肿瘤等级、T、N 和 M 呈正相关;在体外实验中，PLOD2 的下调减弱了 CC 细胞的增殖和转移能力。PLOD2 是葡萄糖代谢的新型调节因子，通过控制 CC 细胞中 HK2 的表达来影响糖酵解，其可能是 CC 治疗的未来治疗靶点。3 3Wnt/-儿茶素信号通路Cheriyamundath 等21 研究发现，
13、Wnt/-儿茶素信号通路的过度激活是 CC 发展的标志，PLOD2 在肿瘤的侵袭区域表达增加。细胞黏附分子 L1CAM(L1)是CC 细胞-儿茶素-TCF 转化的目标，L1 参与的细胞过程需要增加 PLOD2 的表达，包括增强增殖、肿瘤发进展和肝转移，抑制内源性 PLOD2 表达或其酶活性阻断了 L1 赋予的增强致瘤特性。因此，针对 PLOD2 的治疗策略可能会为 CC 治疗提供方法。3 4FAK/AKT 信号通路狄文玉等22 发现，食管鳞状细胞癌(EC)中PLOD2 的表达水平为 81 7%，高于相对应的癌旁组织(8 3%)，并与肿瘤侵袭和转移显著相关。在 PLOD2表达较高的癌组织中，胶原
14、蛋白沉积增加，纤维化程度461东南大学学报(医学版)2023 年 2 月，42(1)增强。PLOD2 显著提高了 EC 细胞的增殖和转移能力，还显著提高了 EC 细胞中 p-FAK、p-AKT 的表达水平。PLOD2 高表达与 EC 侵袭和淋巴结转移相关，PLOD2 通过 FAK/AKT 信号通路、上皮间充质通路促进 EC 的入侵和转移。3 5mNAYang 等23 使用 ONCOMINE、HPA、UALCAN、GE-PIA、cBioPortal、GeneMANIA、NetworkAnalyst、Metas-cape、DAVID 6 8 和 TIME 来确定 HCC 中 PLOD 家族成员的预
15、后价值和生物学功能，与正常组织相比，肝癌组织中 PLOD 家族成员的 mNA 和蛋白质表达明显上调。PLODs 的生物功能主要涉及胶原纤维组织、赖氨酸降解、胶原蛋白生物合成和修饰酶。PLOD1 和PLOD2 基因的高表达水平与 HCC 患者的肿瘤等级较高显著相关，PLOD1-3 的高表达水平与 HCC 患者的整体生存率不佳显著相关，高 PLOD1 和 PLOD3 表达与无病生存率下降显著相关。4PLOD2 与妇科肿瘤的转移、复发、预后、耐药的关系4 1缺氧及转化生长因子 1(TGF-1)肿瘤内缺氧和细胞外 TGF-1 水平升高是癌症的常见表现，与转移风险和死亡率升高相关。PLOD2 是胶原合成
16、所需的细胞内酶，其表达可由缺氧和 TGF-1诱导。PLOD2 在包括宫颈癌在内的几种癌症中表达上调，并与癌症转移相关。Xu 等24 使用 siNA 在宫颈癌细胞系 HeLa 和 SiHa 中敲除 PLOD2 发现，在缺氧和 TGF-1 作 用 下，宫 颈 癌 HeLa 和 SiHa 细 胞 中PLOD2 的表达增强，而 PLOD2 的敲除抑制了细胞的运动和 EMT。此外，PLOD2 的缺失减弱了缺氧介导的细胞转移和侵袭，并通过阻止-连环蛋白进入细胞核抑制 TGF-1 诱导的表型 EMT 样变化。PLOD2 缺失通过抑制局灶性粘连的形成而降低细胞与细胞外胶原的黏附。缺氧和 TGF-1 诱导的 PLOD2 表达可促进宫颈癌细胞迁移，并通过参与 TGF-1 诱导 EMT 和局灶性粘连的形成，提高宫颈癌细胞的侵袭和黏附能力。4 2mi-378Wei 等25 研究证明，PLOD2 在卵巢癌(OC)组织中表达较正常组织更高，抑制 PLOD2 表达后 OVCA3和 A2780 细胞的生长能力下降。mi-378 是 circ-PLOD2 的靶点，敲除 PLOD2 基因将增加 mi-378 的表达。PL
