1、第53卷精细化工中间体快速绿色合成萘基四氢异喹啉衍生物李彦博，况政，王渝，刘芳，李和平*（长沙理工大学 化学化工学院，湖南 长沙 410114）摘要：以萘甲醛、丙二腈和1-乙基哌啶-4-酮为原料，通过室温研磨25 min实现三组分的加成/环合过程，合成了新型萘基四氢异喹啉衍生物。产物结构经高分辨质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱和紫外-可见吸收光谱等表征确证。该方法绿色化学特点显著，具有工业化生产潜力。关键词：四氢异喹啉；绿色合成；无催化剂；无溶剂中图分类号：O622.5文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0026-04DOI：10.19342/ki.issn.
2、1009-9212.2023.01.005A Rapid and Green route for the preparation of Naphthalyl Tetrahydroisoquinoline DerivativeLI Yan-bo,KUANG Zheng,WANG Yu,LIU Fang,LI He-ping*(School of Chemistry and Chemical Engineering,Changsha University of Science&Technology,Changsha 410114,China)Abstract：A novel naphthaleny
3、l tetrahydroisoquinoline derivative was synthesized by addition/cyclozation ofnaphthalene formaldehyde,malonitrile and 1-ethylpiperidine-4-ketone by grinding 25 min at room temperature.The chemical structures were characterized by MS,1H NMR,13C NMR,IR and UV-vis.This method has remarkablegreen chemi
4、cal characteristics and is very attractive for industrial production.Key words：tetrahydroisoquinoline;green synthesis;catalysts-free;solvents-free基金项目：湖南省自然科学基金（2019JJ40295），2022年度湖南省大学生创新创业训练计划项目。作者简介：李彦博（2000），男，湖南长沙人，研究方向：有机合成（E-mail：）。联 系 人：李和平，教授，博士，研究方向：有机合成（E-mail：）。收稿日期：2022-10-28医药及中间体第53卷第
5、1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.2023异喹啉骨架广泛存在于生物活性天然产物和医用药物的分子结构中，特别是异喹啉生物碱在合成药物化学领域具有广泛的应用，如抑菌药、抗炎药、心血管药物、抗肿瘤和抗艾滋病药物等1-2，也被广泛用作不对称催化反应的手性配体3。近几十年来，异喹啉骨架一直是有机合成的重要合成靶点，异喹啉和氢化异喹啉的合成方法多有文献报道，其中，较经典的方法主要有Pomeranz-Fritsch反应4、PictetSpengler反应5和Walker反应6等，这些反应为亲电取代反应机理，底物局限
6、于富电子芳香前体，且通常需过渡金属催化剂催化7-9，反应条件苛刻，限制了其大规模应用。为了避免金属催化剂的使用，可采用强亲电性的膦盐催化活化炔，再与氰基亲电加成环化合成 3-芳基异喹啉10，或采用氧化剂产生自由基，自由基引发合成异喹啉骨架11-13，然而，氧化剂的使用不符合现代绿色化学原则。与异喹啉骨架的构建相比，氢化异喹啉骨架的合成需要更苛刻的反应条件，如 Farney 课题组14在Pd系催化剂和-78 的条件下合成了二氢异喹啉和四氢异喹啉衍生物；高亚年等15以芳醛第1期为原料高效绿色合成了8-芳基-5，7，7-三氰基异喹啉衍生物。为保护生态环境，开发更绿色、经济的方法。本文基于萘环结构广泛
7、存在于天然产物中并具有广泛的生物活性16，采用“一锅法”绿色合成了新型四氢异喹啉衍生物ANIC。1实验部分1.1合成路线ANIC的合成路线如下。中间体1和中间体2的合成路线如下。1.2仪器与试剂仪器：Avator-360 红外光谱仪（反射法，美国Nicolet公司）、INOVA-400 MHz核磁共振仪（CDCl3为溶剂，四甲基硅烷为内标，美国 Varian公司）、LTQQrbitrap XL 高分辨质谱仪（美国 ThermoFisherScientific 公司）、GCMS-QP2010 SE 气相色谱质谱联用仪（日本Shimadzu公司）、UV-1800紫外-可见吸收光谱仪（乙醇为溶剂，日
8、本Shimadzu公司）。试剂：1-萘甲醛、丙二腈、1-乙基哌啶-4-酮、无水乙醇（所用试剂均为分析纯，使用前未经纯化处理）。1.36-氨基-2-乙基-8-（萘-1-基）-2，3，8，8a-四氢异喹啉-5，7，7（1H）-三氰基（ANIC）的合成将 1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛、1.38 g（21.0 mmol）丙二腈、1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮依次加入研钵中，迅速研磨 25 min，得到黄色粉末，以无水乙醇重结晶得 3.20 g 淡黄色粉末，收率 84.4%。1H NMR（600 MHz，CDCl3），：8.08（d，J=8.4 Hz，1H），
9、7.97（dd，J=14.7，8.1 Hz，2H），7.91（d，J=7.3 Hz，1H），7.667.55（m，3H），6.02（dt，J=4.5，2.1 Hz，1H），5.05（s，2H），4.23（d，J=12.2 Hz，1H），3.623.54（m，1H），3.45（s，1H），2.79（d，J=18.2 Hz，1H），2.68（dd，J=11.5，4.8 Hz，1H），2.38（dd，J=13.3，7.4 Hz，1H），2.29（dq，J=13.4，7.0 Hz，1H），1.24（d，J=7.5 Hz，1H），0.97（t，J=7.1 Hz，3H）；13C NMR（151 MHz，C
10、DCl3），：141.65，134.21，132.21，130.35，129.51，128.77，127.13，126.77，126.39，125.91，125.45，121.89，114.83，111.69，111.62，86.77，58.49，52.97，52.13，51.81，42.88，42.37，18.45，11.99；IR（反射法，v/cm-1）：3 420，3 380，3 085，2 971，2 779，2 206，1 650，1 602，1 392，1 272，1 049，825，777，538；ESI+-MS，m/z：380.187 6；UV-Vis（乙醇）：max=296
11、nm。1.4中间体1的合成将 1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛和 0.69 g（10.5 mmol）丙二腈加入研钵中，迅速研磨25 min，得无色液体，即中间体1（无需提纯，可直接下一步反应）。MS，m/z：204.15。1.5中间体2的合成将1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮和0.69 g（10.5 mmol）丙二腈加入研钵中，迅速研磨25 min，得无色液体，即中间体2（无需提纯，可直接下一步反应）。MS，m/z：175.10。2结果与讨论2.1原子利用率原子利用率和副产物的环境友好度是绿色化学的一个重要指标。由方程（1），计算：（1）李彦博，等：快速绿
12、色合成萘基四氢异喹啉衍生物27第53卷精细化工中间体原子利用率=379415100%=91.3%本反应的唯一副产物是H2O，对环境友好。2.2ANIC的合成条件优化对于ANIC的合成，设计了如下四种方案：方案一，“三组分常规回流法”：在圆底烧瓶中加入10 mL无水乙醇，再依次将1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛、1.38 g（21.0 mmol）丙二腈、1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮加入烧瓶中，加热回流 30 min，冷却，过滤，干燥，得 3.3 g淡黄色粉末（产物1）。方案二，“三组分一锅研磨法”：将 1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛、1.
13、38 g（21.0 mmol）丙二腈、1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮依次加入研钵中，迅速研磨 25 min（薄层层析点板确定反应终点，乙醇为溶剂，乙酸乙酯为展开剂），得到黄色粉末，以无水乙醇重结晶得 3.2 g 淡黄色粉末（产物2）。方案三，“丙二腈分步研磨法”：将 1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛、0.69 g（10.5 mmol）丙二腈、1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮依次加入研钵中，迅速研磨25 min（薄层层析点板确定反应终点，乙醇为溶剂，乙酸乙酯为展开剂），再加入0.69 g（10.5 mmol）丙二腈，迅速研磨 25
14、min，得到黄色粉末，以无水乙醇重结晶得3.2 g淡黄色粉末（产物3）。方案四，“中间体缩合研磨法”：将 1.36 mL（10.0 mmol）1-萘甲醛和0.69 g（10.5 mmol）丙二腈加入研钵中，迅速研磨 25 min，得无色液体（中间体 1）；将 1.35 mL（10.0 mmol）1-乙基哌啶-4-酮和0.69 g（10.5 mmol）丙二腈加入研钵中，迅速研磨25 min，得无色液体（中间体2）。将中间体1和中间体2混合于研钵中，迅速研磨25 min（薄层层析点板确定反应终点，乙醇为溶剂，乙酸乙酯为展开剂），得黄色粉末，以无水乙醇重结晶得3.1 g淡黄色粉末（产物4）。对产物1
15、、2、3和4进行薄层层析点板，发现四者Rf值相等，进行质谱测试则发现四者的质谱结果一致，进一步确证四种方法得到的产物为同一物质，说明三种反应原料的添加顺序对产物的形成没有影响。比较四种方法，方案一需要加热回流，方案三需要2步研磨，方案四需要3步研磨，而方案二只需 1 步研磨，且时间最短、操作最为简单，因此，选取方案二为ANIC的通用合成方法。2.3反应机理由方案一、方案二和方案三，推测其反应机理可能如图1。图1 可能的反应机理（1）Fig.1Possible reaction mechanism（1）结合方案四的中间体质谱结果，推测其可能的反应机理如图2。由于四种方案均得到同一物质，因此可以推
16、测上述两种反应机理可能同时发生。2.4ANIC的结构表征结合产物高分辨质谱结果与反应机理，推测产物有三种可能结构，即结构A、结构B与前体结构D，这三种结构属于同分异构体，分子式为C24H21N5，28第1期分子量379.179 7，其 M+H+：380.187 5，与实测值380.187 6一致。但由于前体结构 D含有不稳定的亚胺基团，容易转化成稳定的可能结构A或可能结构B。为了进一步确定产物的结构，考虑到可能结构 A 与可能结构 B 的共轭特性不一样，反映在紫外-可见吸收光谱中的max不同。根据Woodward-Fieser规则，计算出产物可能结构A的max=217+35+60+5=297 nm，产物可能结构B的max=253+45+60=333 nm；本文以乙醇为溶剂，测试了产物的紫外-可见吸收光谱，得到产物的max=296 nm，与可能结构A的计算值297 nm接近，据此可推测产物ANIC的结构为A结构。红外光谱能反映分子结构的官能团信息，进 一 步 对 结 构 进 行 表 征。红 外 光 谱 的 3 420、3 380 cm-1吸收峰归属于-NH2；3 085 cm-1归属于萘
