1、 562 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 姜黄素纳米凝胶的制备及其应用研究进展 蔡锦云，钟海艺*，李培源*(广西中医药大学药学院，南宁 530200)摘要：姜黄素是从姜黄根茎中提取分离得到的黄色多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化等广泛的药理活性。但由于其稳定性、水溶性差，生物利用度低等缺点严重地限制了姜黄素的治疗应用。纳米凝胶在改善姜黄素的溶解度、生物相容性、稳定性、靶向性和治疗效果方面均表现出良好的潜力。本文对姜黄素纳米凝胶的制备方法及其在肿瘤防治、创面治愈
2、、炎症治疗和眼部给药等领域的应用进行综述，为姜黄素的进一步临床研究和应用开发提供文献参考。关键词：姜黄素；纳米凝胶；应用；研究进展 中图分类号：R944.9 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2023)04-0562-07 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.04.021 引用本文：蔡锦云,钟海艺,李培源.姜黄素纳米凝胶的制备及其应用研究进展J.中国现代应用药学,2023,40(4):562-568.Research Progress on the Preparation and Application of Curcumin Nanogel CA
3、I Jinyun,ZHONG Haiyi*,LI Peiyuan*(College of Pharmacy,Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530200,China)ABSTRACT:Curcumin is a yellow polyphenol isolated from the rhizome of Curcuma longa L.,has a wide range of pharmacological activities including anticancer,anti-inflammatory,antibacterial
4、 and antioxidant.However,its poor stability,poor water solubility and low bioavailability seriously limit the therapeutic applications of curcumin.Nanogels have demonstrated promising potential for improving the solubility,biocompatibility,stability,targeting and therapeutic efficacy of curcumin.In
5、this paper,the preparation of curcumin nanogels and their applications in cancer therapy,wound healing,inflammation treatment and ophthalmic delivery are reviewed to provide a literature reference for the further clinical research and application development of curcumin.KEYWORDS:curcumin;nanogel;app
6、lication;research progress 基金项目：广西科技计划项目基地和人才专项(桂科 AD20297008)作者简介：蔡锦云，女，硕士生 E-mail: *通信作者：钟海艺，男，博士，副教授 E-mail: 李培源，女，博士，正高级研究员 E-mail: 姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科、天南星科药用植物如姜黄、郁金、莪术、菖蒲等中药根茎中提取的一种相对分子质量较低的疏水性生物活性成分，现代药理学研究证明Cur具有抗氧化1、抗肿瘤2-3、抗菌4等多种药理活性，可调控信号分子来对糖尿病、恶性肿瘤、神经炎症疾病等产生治疗作用5-6。但Cur稳定性差、水溶性低和溶出速率慢等
7、缺点降低了其生物利用度。因此，需要寻找能够提高Cur生物利用度的技术方法。近年来，纳米技术在药物给药系统中得到广泛应用，如脂质体、胶束、聚合体等7-8。研究表明，纳米凝胶(nanogels，NGs)是一种理想的新型药物递送载体9-10，与其他普通药物纳米载体相比，NGs具有优良的载药能力、高稳定性、生物相容性以及可通过改变其结构特性来响应各种环境刺激(如离子强度、pH值和温度)的能力，可为Cur的进一步应用开发提供参考11。因此，本文对载姜黄素纳米凝胶(curcumin nanogels，Cur-NGs)的制备方法以及其常见的应用进行综述。1 Cur-NGs 的概述 天然Cur为不耐热的橙黄色
8、结晶粉末，其生物活性不稳定，遇光、热以及氧气等都易分解变色，在酸性和中性环境时不易溶解呈黄色，但在碱性条件下易分解呈红褐色12。实验证明，高剂量的Cur毒性小，100 mgkg1d1灌兔胃未见明显不良反应13。然而，Cur水溶性差，在水中的溶解度仅为11 ngmL114，且存在口服给药生物利用度低、渗透性差、代谢快等缺点，使得其临床应用受到限制，目前大多作为注射液或片剂的应用15-17。为了扩大Cur的应用，科学家目前已经开发出Cur纳米颗粒输送系统，纳米尺度的载体在改善疏水性药物的溶解度、增加药物蓄积等方面具有明显 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 Chin J
9、Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 563 优势。自水凝胶出现以来，研究者们热衷于扩大其在医药与生物医学领域的应用。NGs是由物理或化学交联两亲性或亲水性聚合物形成的三维纳米网状多孔结构，有着水凝胶和纳米粒子的双重特性。网状空隙以及-OH、-COOH或-SO3H等亲水性官能团使NGs具有较高的生物相容性、溶胀性、高负载能力的特性18，且纳米大小的尺寸使其具有封装小分子药物的能力。作为Cur的药物载体，NGs具有明显优势，如良好的生物相容性、高稳定性、粒径可调控性、载药量大、表面可修饰等，并且通过在靶细胞或组织上附加识别同源受体的配体来实现主动靶向从
10、而达到控释19-20。NGs亦可设计成刺激响应型，如对pH、温度、光线和氧化还原等内部或外部刺激发生反应，使负载药物实现受控释放。其精准的靶向作用能够极大程度地防止药物在非靶组织积聚，使药物的不良反应发生率降至最低。此外，NGs在提高Cur水溶性从而减少用药剂量的同时，还可以包裹Cur不被降解，提高在体内含量和循环时间，进而提高生物利用度21。这些特性使得NGs被认为是理想的Cur输送载体之一，在生物医学领域的应用具有广阔前景22。2 Cur-NGs 的制备方法 作为近年来备受关注的一种新型药物载体，NGs在药物输送领域中的制备方法见图1，可分为2大类：一是基于物理相互作用的聚合物前驱体自组装
11、聚合法制备；二是基于化学交联反应的非均相单体聚合法制备23。NGs形成的关键是聚合物之间能否形成合适的物理或化学交联，其中反应时间、反应温度、引发剂用量、反应单体及交联剂单体的类型与浓度比例等因素均会影响合成NGs的性质24。近年来，研究者们已经用不同的原料并分别通过以上2类制备方法合成NGs来负载Cur，见表125-35。图 1 纳米凝胶的 2 种合成方法23 Fig.1 Two synthesis methods of nanogels23 2.1 基于物理相互作用的聚合物前驱体自组装聚合法 自组装制备是指由结构中具有活性基团的两亲性聚合物自组装而成，在水介质中产生胶束，最终链与链之间的物
12、理相互作用形成NGs。聚合物之间物理相互作用包括范德华力和静电相互作用。两亲性聚合物通常是多个疏水基团接枝于亲水骨架的聚合物，其在适当的条件下可以自组装成具有核壳结构的NGs。亲水的外壳可以作为与其他机体组织相互作用的屏障，还可保护NGs不被单核吞噬系统识别和吞噬，疏水的核心有利于有效地载药，从而延长药物在体内的循环时间36。Nagahama等28通过两亲性葡聚糖-Cur偶联物的自组装，制备了新型可生物降解的NGs以提高Cur的负载量和水溶性，并发现其可有效地输送到Hela细胞中，成为新型的肿瘤治疗药物。Hu等30通过酰基化修饰和热诱导自组装工艺制备了 表 1 2 种方法制备载姜黄素纳米凝胶递
13、送系统 Tab.1 Preparation of curcumin-loaded nanogel delivery system by two methods 方法 原料 直径/nm 应用 参考文献基于物理相互作用的聚合物前驱体 自组装聚合法 肉豆蔻酸、壳聚糖 150200 抑制 MDA-MB231 细胞增殖25 姜黄素、聚羧酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯 120190 抑制淀粉样蛋白聚集 26 透明质酸、聚 N-异丙基丙烯酰胺 1242 保护皮肤 27 两亲性葡聚糖、姜黄素 30220 提高水溶性 28 石莼多糖 293 提高水溶性 29 卵清蛋白 155.73 提高稳定性，缓释 30 基于化学交联
14、反应的非均相单体聚 合法 壳聚糖、聚 N-异丙基丙烯酰胺、金纳米粒子 167 光热治疗和药物递送 31 甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、聚甲基丙烯酸乙二醇酯51162 协同抑制人结肠癌细胞株 32 阿拉伯醛微乳、明胶微乳 4528 乳腺癌药物载体 33 天然明胶、聚丙烯酰胺乙醇酸 100 结直肠癌药物载体 34 海藻酸醛、明胶 4318 乳腺癌药物载体 35 564 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 酰基化卵清蛋白NGs作为Cur新型传递系统，与未经酰基化处理的天然卵清蛋白NGs
15、相比，其平均粒径更小，粒径分布相对均匀多分散性指数(polydispersity index，PDI)约为0.28，在模拟胃肠道条件下具有更高的包封率和更慢的缓释作用，是疏水活性化合物的新型理想载体。Zhao等26将Cur偶联两性聚合物羧酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯(CurpCB)，研究3种不同取代度的CurpCB偶联物共轭自组装形成的NGs性能，实验证明了CurpCB结合物在抑制淀粉样蛋白聚集和细胞毒性方面优于分子Cur，为制备防治阿尔茨海默病的有效淀粉样蛋白抑制剂提供了参考。乙酰化石莼聚糖是一个在纳米孔中具有疏水微区的亲水链段网络，可以作为一种自组装NGs来携带和传递水不溶性生物活性化合物，实验
16、证明它可以防止Cur分散到介质中，并将水溶性提高2万倍29。物理相互作用的NGs网络避免了使用交联剂，且保持在热力学稳定状态。但与化学交联的NGs相比，其机械强度和稳定性较低，在体内循环过程中可能被降解，导致药物提前释放。2.2 基于化学交联反应的非均相单体聚合法制备 基于化学交联反应的非均相单体聚合法是利用单体中的官能团通过化学偶联形成NGs的方法。化学交联主要基于自由基聚合反应，包括点击化学法、席夫碱反应、酶催化交联法等。聚合物在非均相环境中聚合产生的NGs具有更好的生物稳定性。采用非均相聚合制备NGs通常为微乳液或反相纳米乳液聚合法。Sarika等33采用反相微乳液技术，先用超声法制备阿拉伯醛微乳(GA Ald)与明胶微乳(Gel)，混合交联形成GA Ald-Gel NGs，再将Cur负载到其中，实验测得流体力学直径为(4528)nm。也可采用反相微乳液技术制备海藻酸醛-明胶NGs来包裹Cur35。Howaili等31以甲基丙烯酸甲酯为交联剂，采用无自由基乳液聚合法，将聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)接枝到巯基化壳聚糖上形成NGs，并通过S-H基团的半共价键将金纳米粒子掺
