1、 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药与妇科疾病研究经前期综合征/经前烦躁障碍症中西医治疗研究进展许秋祺1，2，高明周3，任律凝1，2，郭英慧1，2，乔明琦2，高冬梅1，2（1.山东中医药大学中医学院 济南 250355；2.山东中医药大学情志病证研究创新团队 济南 250355；3.山东中医药大学中医药创新研究院 济南 250355）摘要：经前期综合征及经前烦躁障碍症是育龄女性易患的情感障碍疾病，给患病的家庭、
2、社会和日常工作生活带来严重负面影响，严重者导致自杀，引起国内外学者的广泛关注。临床证据表明，中西医学都可缓解经前期综合征/经前烦躁障碍症的症状，但缺乏系统整理。本文通过找寻经前期综合征/经前烦躁障碍症中西医临床不同证型诊断及辨证论治已有的文献报道，回顾探讨中西医治疗经前期综合征/经前烦躁障碍症的方法有效性及其缺陷，总结当前经前期综合征/经前烦躁障碍症治疗方案的证据，以期为临床诊治提供参考，为治疗该疾病提供新思路，并进一步推动中医药更好走向世界。关键词：经前期综合征 经前烦躁障碍症 发病机制 中医治疗 西医治疗doi:10.11842/wst.20210826008 中图分类号:R271.;11
3、+5 文献标识码:A经前期综合征（Premenstrual syndrome，PMS）是指女性患者在月经周期黄体期规律性出现焦虑、易怒、兴趣低落、食欲改变等一系列精神、躯体、行为异常症状，并于经后明显减轻或消失的一种疾病，属于典型的精神情感障碍性疾病。多见于25-45岁女性，95%的生育期妇女都出现过此类症状1。经前期综合征在古代没有与之相对应的命名，国内对PMS的研究开始于20世纪80年代，历经“经前期紧张症”、“经前期紧张综合症”和“经前期综合征”等名称演变2。经前烦躁障碍症（Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD）是一种严重的经前期综合征，涉及情感和身体
4、症状的组合，二者皆属于典型的中医情志病证。全球约有3%-8%的女性符合 PMDD 诊断标准3，严重影响患病妇女的家庭和日常工作生活。但该病发病机制尚不清楚，中医认为肝为五脏之贼，肝失疏泄则百病丛生。“肝主疏泄、调畅气机、调畅情志”，情志异常与肝有莫大关系。流行病学调查发现肝气逆、肝气郁、肝火上炎与心脾两虚是该疾病的主要证候4。现代医学普遍认为经前期综合征/经前烦躁障碍症发病机制非常复杂，与 5-羟色胺能系统、神经-内分泌-免疫网络、-氨基丁酸能系统失调密切相关，涉及多条信号通路调控，调节中枢定位在杏仁核、海马、下丘脑等脑区5。而流调显示：经前期综合征/经前烦躁障碍症发病率近些年还在走高，带来严
5、重的社会负担，寻求系统、安全、有效的治疗方法迫在眉睫。1 中医传统疗法 中医对经前期综合征/经前烦躁障碍症的治疗，以辨证论治为主，在改善患者的情志、躯体症状方面具 收稿日期：2021-08-26 修回日期：2022-04-28 国家自然科学基金委员会面上项目（81473558）：经前情感障碍肝气逆、郁两证相关脑区功能定位与脑功能连接特征，负责人：高冬梅；国家自然科学基金委员会面上项目（82074293）：由-arrestin/KCTD介导的GABAR/cAMP/PKA 失敏信号途径在 PMDD 肝气逆证海马应激损伤发生及中药干预机制研究，负责人：郭英慧；山东省医药卫生科技发展计划项目（2021
6、05010467）：PMDD易怒及抑郁障碍中枢脑区GABAAR2亚基介导四氢孕酮敏感性机制探索与研究，负责人：高明周。通讯作者：高冬梅，副教授，硕士生导师，主要研究方向：肝脏象生理病理及其情志致病研究。4465 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 有独特的优势。中草药基于数千年的临床治疗和预防经验，与西药相比，副作用小，耐药性弱，虽起效缓慢，但根治性强，在减缓或预防疾病进展方面具有许多优
7、势。当前，中医治疗主要包括药物治疗及其他外治法。1.1中药复方当前，中药方剂逍遥散、丹栀逍遥散、一贯煎、柴胡疏肝散、小柴胡汤、龙胆泻肝汤、血府逐瘀汤等在临床上均被用于治疗经前期综合征/经前烦躁障碍症。其中逍遥散、丹栀逍遥散、柴胡疏肝散等被应用频次较高。1.1.1逍遥散逍遥散首见于宋朝 太平惠民和剂局方，有疏肝解郁功效，在我国被用于治疗精神疾病已有数千年历史，有抗抑郁作用6。现代研究表明，逍遥散可能是通过抵抗下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进、提高单胺类神经递质含量、提高神经元可塑性协同发挥抗抑郁作用7。韩冬8以维生素B6为对照观察逍遥散加减治疗肝郁型PMS的诊疗效果，其中逍遥散治疗组总有
8、效率为87.5%，与另一组 33.3%形成鲜明对照。中药在缓解患者精神障碍症状方面优于西药，且远期预后疗效良好，复发率低。逍遥散加减治疗肝气郁结型经前期综合征/经前烦躁障碍症副作用小、安全性高、疗效显著，临床应用价值较高。1.1.2丹栀逍遥散丹栀逍遥散又称加味逍遥散，最早记录于 内科摘要，有疏肝健脾、清热凉血的作用，被广泛应用于妇产科疾病治疗。丹栀逍遥散抗抑郁的作用机制可通过抑制HPA轴的过度活动、调节单胺类和氨基酸类神经递质来起到抗抑郁作用9-10。鞠红梅11以复方维生素B胶囊为对照观察丹栀逍遥散治疗PMS的疗效，治疗组总有效率高达97.5%。陈敏12用丹栀逍遥散加减治疗肝郁化热型经前综合征
9、 21例，总有效率达到95.2%。通过临床观察与实验研究验证，丹栀逍遥散能够对症治疗经前期综合征/经前烦躁障碍症肝郁化火型，具有良好的临床效果。1.1.3柴胡疏肝散柴胡疏肝散是治疗抑郁症肝郁证经典方剂。根据中医学原理，柴胡疏肝散中的2个分解方具有协同作用，包括疏肝和柔肝。研究发现，它主要通过上调肝郁大鼠海马5-羟色胺（5-HT）及受体含量、调节脑源性神经营养因子（BDNF）及信号通路、调控大鼠促肾上腺皮质激素和皮质醇水平最终实现对HPA轴的抑制等途径发挥疏肝解郁作用13-14。朱必苓等15以多虑平为对照药观察柴胡疏肝散加减治疗PMS效果，结果显示柴胡疏肝散疗效优于多虑平。薛晓丽16通过对比柴胡
10、疏肝散和盐酸氟西汀片治疗肝气郁结型PMS的疗效，发现中药组患者总好转率优于对照组。柴胡疏肝散配方合理有效，其本身的抗抑郁效果优于其成分，在治疗肝气郁结型经前期综合征/经前烦躁障碍症疗效显著。1.2中成药研究发现，已知的经前期综合征/经前烦躁障碍症中成药治疗多集中于肝气郁结、肝气上逆两证，临床上常用经前舒颗粒、舒郁胶囊等药物治疗肝气郁证。经前平颗粒及白香丹胶囊也是临床常用中成药，主要针对肝气上逆之证。1.2.1经前平颗粒内经 曰：“上者下之，惊者平之”，肝气逆证患者应治以平肝、抑肝、泄肝药。经前平颗粒是第一个针对PMS肝气逆证研制的国家三类中药新药，后改名为香芍颗粒，具有平肝理气，除胀止痛的功效
11、17。乔明琦等18为验证经前平效果进行了大规模临床试验，数据显示经前平颗粒治疗PMS确有疗效且未有患者出现不良反应。中医辨证论治思想往往比西医不分证型治疗更有优势。鞠佃君19通过对比经前平、氟西汀和安慰剂治疗PMDD发现，经前平颗粒从辨证角度治疗PMDD肝气逆症具有较大优势。经前平颗粒通过调节改善神经递质和性激素的水平，平衡机体的内分泌水平而对PMDD肝气逆症进行治疗,具体包括：GABA、5-HT、NE、阿片受体（MOR）及雌激素、孕激素等的代谢失调，经前平颗粒则通过对上述物质的失调进行干预恢复以实现其治疗20。1.2.2白香丹胶囊白香丹胶囊由白芍、香附和丹皮组成，是在经前平颗粒组方基础上更加
12、精简获得。王帅等21通过实验证实白香丹胶囊可提高PMDD肝气逆症模型大鼠血清中孕酮（P）、四氢孕酮（ALLO）、GABA水平含量，有效改善模型大鼠急躁易怒、心烦、焦虑等症状。高明周等22通过临床调查发现PMS患者大多也伴有学习、记忆功能障碍等疾病，他们将白香丹胶囊应用于PMS模型鼠身上发现大鼠的学习功能和学习记忆能力得4466 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药与妇科疾病研究到纠正、提高，且疗效明显优于氟西汀。
13、白香丹胶囊通过调节相关神经递质受体亚基的表达和功能，纠正性激素的周期性变化失调，调整机体内环境的神经内分泌平衡来发挥治疗作用，从而有效缓解经前情绪激动、烦 躁 易 怒、乳 房 胀 痛 等 PMS/PMDD 肝 气 逆 证主症23。1.2.3经前舒颗粒经前舒颗粒是在逍遥散的基础上进行加减，我国首例针对PMS肝气郁证的中药复方。安忠秋24经实验证实经前舒颗粒可显著改善PMDD肝气郁证患者的各种不适症状。张惠云等25研究发现此药可下调下丘脑和海马中雌激素受体和雌激素受体mRNA表达水平；同时还可调控海马和下丘脑中 5-HT1AR 的表达26。综上所述，其对于经前期综合征/经前烦躁障碍症肝气郁证的治疗
14、主要与对雌激素及单胺类神经递质5-HT等的调控密切相关。1.2.4舒郁胶囊舒郁胶囊是张珍玉教授研发的治疗肝气郁证方药，由柴胡、白芍、香附、甘草组成27。Li28等通过实验证明舒郁胶囊通过降低大鼠脑内5-HT3AR和5-HT3BR的表达减轻PMS抑郁症状。李艺杰等29对PMDD肝气郁证模型大鼠连续规律给药，结果显示模型鼠PMDD肝气郁证得到了很好改善。经过整合国内外文献发现，舒郁胶囊可通过调节 5-羟色胺受体、Ca2+/CaM、ERK-CREB-BDNF信号通路发挥抗抑郁作用。此外，GABA、阿片受体、雌激素受体、PLC/DAG/IP3/PKC信号通路等也被考虑在内30-31。1.3单味药经前期
15、综合征/经前烦躁障碍症单味药以柴胡、白芍最为常见，其次是当归，茯苓、白术、川芎、郁金、香附等。当前，藏红花和穗花牡荆虽较少被应用，但在治疗此疾病中逐渐显示出优势。1.3.1柴胡柴胡最早记录于 神农本草经，具有舒缓肝脏、升举阳气的功效。“肝主疏泄，性喜条达不能生长肝木，则肝气郁陷，疏泄不遂，冲任失调，月经病作”，肝疏泄失常是 PMS/PMDD的主要病机。柴胡皂苷是发挥抗抑郁作用的主要成分，其中皂苷a、d含量最高，生物活性最强，药理作用最为显著32。李芳等33通过探索柴胡提取物对PMS肝气郁证大鼠额叶5-HT3AR/5-HT3BR分布及蛋白表达的影响，发现其能干预异常升高的蛋白表达并使其恢复至正常
16、水平，进而产生抗抑郁作用。研究发现，柴胡皂苷可抑制脑内 5-HT、NE、多巴胺（DA）等单胺类神经递质含量降低，促进海马区BDNF蛋白与mNA的活性和表达，减轻神经细胞凋亡34-35，从而改善抑郁状态。1.3.2白芍白芍是促进肝主疏泄，条畅情志活动的要药，其性苦、酸，味微寒，具有养血调经、敛阴平肝、柔肝止痛的功效。在现代中医药研究中，白芍常被用来治疗抑郁症。宋春红等36通过实验发现白芍提取物能通过调控细胞内 Cav1.2 抑制其下游 CaM/CaMK 信号通路的活化发挥治疗PMS肝气郁证的作用。此外，白芍还能调节PMS肝气郁证大鼠额叶5-HT3AR/5-HT3BR实现疏肝解郁目标37。柴胡、白芍配伍使用已有数千年的历史。大量药理实验研究表明，柴胡、白芍均具有抗抑郁作用，二者联合使用可以增强抗抑郁效果。两药同煎能增强芍药苷的溶出且能明显降低有害成分苯甲酸的煎出量38。于泽胜等39研究发现柴胡-白芍可通过逆转NE和5-HT的减少并且降低5-HIAA的水平达到抗抑郁的作用。牟翔宇等40通过对国内外相关文献进行归纳整理发现，柴胡配伍白芍为主要组分的方剂在治疗PMDD肝气郁证方面疗效显著。柴胡白
