1、 综述 立体定向放疗在超中央型肺癌治疗中的应用进展*于旭耀王煜雯综述宋勇春审校摘要立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可实现不可手术超中央型肺癌（ultra-central lung cancer，UCLC）患者的靶区高剂量照射并较好保护危及器官，是目前临床治疗的探索热点。接受 SBRT 治疗后 UCLC 患者可获得较好的局部控制率、中位生存时间和总生存率，但是由于 UCLC 紧邻或侵犯纵隔内重要脏器，SBRT 治疗会常伴有一定的不良反应风险。本文就 SBRT 应用于 UCLC 患者的临床实践及研究进展进行综述。关键词超中央型肺癌
2、立体定向体部放射治疗处方剂量危及器官不良反应doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20220930Advances in stereotactic body radiation therapy for ultra-central lung cancerXuyao Yu1,Yuwen Wang2,Yongchun Song1Correspondence to:Yongchun Song;E-mail:1Department of Radiation Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospi
3、tal,National Clinical Research Center for Can-cer,Tianjins Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China;2Depart-ment of Radiotherapy,Airport Hospital,Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital,Tianjin 300060,ChinaThis work was sup
4、ported by the China Postdoctoral Fund Project(No.2019M661039),Science and Technology Project of TianjinHealth Commission(No.TJWJ2021QN009)and Cancer Transformation Medicine Seed Fund Project of Tianjin Medical University Can-cer Institute and Hospital(No.1903)AbstractStereotactic body radiation ther
5、apy(SBRT)can achieve high-dose irradiation in the target areas of patients with ultra-central lungcancer(UCLC)while also protecting the surrounding organs at risk.SBRT is the gold standard of clinical treatment for patients with UCLC.Some clinical studies on SBRT for UCLC treatment have shown that i
6、t can obtain a better local control rate,median survival time,and overallsurvival rate than other known treatment methods.However,because UCLC tissues are close to organs at risk in the patients mediastinum,SBRT treatment is often accompanied by toxicity and side effects.This article reviews the pro
7、gress of research on SBRT for the treatment ofpatients with UCLC.Keywords:ultra-central lung cancer(UCLC),stereotactic body radiation therapy(SBRT),prescription dose,organs at risk,side effects 目前，肺癌仍是全球最常见恶性肿瘤，占据中国恶性肿瘤死亡率的首位1。结合呼吸运动管理、图像引导以及适形调强等技术的立体定向放射治疗（ste-reotactic body radiation therapy，SBRT
8、）可实现病变区域（靶区）的高剂量、低分割精准照射，同时能够较好地保护靶区临近的危及器官（organ at risk，OAR），已被欧洲临床肿瘤协会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐为不可手术切除、淋巴结阴性早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的标准临床治疗方案2。而 Timmerman 等3早期研究发现采用 SBRT 治疗中央型肺癌（central lung can-cer，CLC）时，患者发生严重不良反应的风险比周围型肺癌高约 11 倍，因此认为 CLC 为 SBRT 的“禁飞区”。然而，随着现代影像学和放疗技术的进步发展，
9、SBRT 已经可以实现对临床 CLC 患者的安全、有效治疗。但是对于源发于肺段以上支气管，紧邻食管、肺动脉及心脏等重要组织的超中央型肺癌（ultra-cent-ral lung cancer，UCLC）患者，采用 SBRT 治疗会增加患者纵隔内 OAR 的受照剂量，出现明显的相关不良反应。因此临床上如何安全有效的对 UCLC 患者实施 SBRT 治疗仍是一个研究热点。本文就 UCLC 患者临床 SBRT 研究现状进行综述，探讨 UCLC 的标准临床定义、处方剂量及其分割方式、危及器官限量以及临床不良反应。作者单位：天津医科大学肿瘤医院放射治疗科，国家恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市恶性肿瘤临床
10、医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；天津医科大学肿瘤医院空港医院放射治疗科*本文课题受中国博士后基金项目（编号：2019M661039）、天津市卫生健康科技项目（编号：TJWJ2021QN009）和天津医科大学肿瘤转化医学种子基金项目（编号：1903）资助通信作者：宋勇春 104中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N1UCLC 临床定义美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）参与发起的多中心临床试验 RTOG 0813 将 CLC 定义为：与主支气管距离2 cm 或紧邻纵隔肺部肿瘤或脏层胸膜的肺部肿瘤
11、。为了进一步精确分析患者接受 SBRT 后不良反应情况，Chaudhuri 等4首次提出 UCLC 的概念，并将其定义为肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）直接毗邻中央气道。多项研究将 UCLC 定义为计划靶区体积（planning tumor volume，PTV）与食管或近端支气管树（proximal bronchial tree，PBT）重叠5-7。SUNSET 试验将 UCLC 定义为与食管相邻或重叠的PTV8。Raman 等9和Nguyen 等10认为UCLC 为PTV直接接触或重叠于 PBT、气管、食管、大血管、心包膜。Nordic 的 HILUS 试验则进一步
12、将 UCLC 定义为GTV 与气管或主支气管内 PBT 距离1 cm11。UCLC 应与 CLC 进行区分定义：1）PTV 累及气管或主支气管（右侧不包括中间段及以下）；2）GTV/内靶区（internal target volume，ITV）侵犯中间段支气管、主支气管、气管、食管或心脏等关键危及器官；3）GTV/ITV 与 PBT 距离在 1 cm 范围内。2UCLC 危及器官及剂量限制UCLC 患者 SBRT 的关键 OAR 不仅要勾画正常肺组织、食管、气管、脊髓，还应当包括心脏、PBT、大血管和臂丛神经等，其中心脏应该与心包一起勾画至心尖底部；PBT 应当包括气管远端 2 cm、隆突、双
13、侧主支气管及叶支气管等；大血管需包括主动脉和腔静脉。而针对 UCLC 患者 SBRT 的 OAR 剂量限值要求尚无统一的标准。已有研究大多基于 CLC 患者 SBRT/期临床试验（RTOG 0813）数据进行 OAR 剂量限制设置：脊髓最大剂量 Dmax30 Gy，受量22.5 Gy的体积0.25 cc，受量13.5 Gy 的体积0.5 cc；食管受量27.5 Gy 的体积5 cc；心脏受量32 Gy 的体积15 cc；大血管受量47 Gy 的体积10 cc；气管和同侧支气管受量18 Gy 的体积4 cc；食管、心脏、大血管以及气管和同侧支气管最大受照剂量 Dmax105%处方剂量12。Bre
14、en 等13通过对接受 SBRT 治疗的 110 例UCLC 预后结果分析，表明当患者接受 8 次（fraction，f）60 Gy 治疗时，PBT 最大耐受剂量为 61.6 Gy，相当于/值为 3 的生物有效剂量（biologically effectivedose，BED）BED3=220 Gy。SUNSET 临床试验也要求 PBT 的物理剂量限制为最高剂量64 Gy8。同样在 RTOG 0813 临床试验中针对 PBT 也提出了同样的限制要求（最大剂量64 Gy）12。因此，在 UCLC 患者 SBRT 计划设计时，临床医师可以依据 RTOG0813 数据，综合考虑肿瘤尺寸、位置及患者情
15、况，并结合处方剂量及分割方式制定 OAR 的剂量限制，且对病灶严重侵犯 PTB 或食管的 UCLC 患者，应严格设置 PTB 或食管的最大耐受剂量。3UCLC 患者 SBRT 计划设计多数针对肺癌 SBRT 的临床研究认为患者治疗计划中选取 60%90%范围内某一等剂量线进行处方剂量归一化，并将其归一为处方剂量，可以使得PTV 内接受较高剂量，且降低 OAR 的受照剂量。这导致 SBRT 计划中 PTV 内的剂量分布不均匀，其 Dmax通常高于处方剂量的 120%11。而目前先进的 SBRT治疗计划系统较易达到 OAR 的剂量限制需求。因此，在进行 UCLC 患者 SBRT 计划制作时，亦可以
16、选择较高等剂量线（90%100%）归一为处方剂量，从而得到PTV 内均匀的剂量分布。Stephans 等14分析了 92 例接受 SBRT 治疗的肺癌患者，结果表明选择 95%100%等剂量线给予50 Gy/5 f 与选择 81%90%等剂量线给予 60 Gy/3 f，治疗后患者无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率差异无统计学意义。Tekatli 等5认为对于侵犯气管病灶，需要将 PTV 内最大剂量 Dmax限制在处方剂量 110%以内，以达到其内部更为均匀的剂量分布，降低不良反应。Chang 等15对比分析了 61 例 CLC 患者和 46 例 UCLC 患者 SBRT 的安全性及疗效，结果表明当 PTV 最大剂量 Dmax10 mm 时，临床需要采取一定措施降低或控制肿瘤呼吸动度。目前常用方法包括胸中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N105腹网腹部加压、患者呼吸训练及被动/主动呼吸门控等。以 Cyberknife 为代表的 SBRT 系统多采用治疗前对患者肿瘤内部植入金标或
