1、 综述 局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗临床研究及应用进展*陈顺仵朝晖解有成王俊科梁昭君李斌综述于晓辉审校摘要局部进展期结直肠癌术后高复发风险使得患者长期生存面临挑战。免疫检查点抑制剂的出现使得许多恶性肿瘤的治疗发生了革命性的转变。目前，免疫检查点抑制剂已被批准用于不可切除的结直肠癌晚期的一线治疗，但其在新辅助治疗中的疗效和安全性的描述尚不多见。早期的临床试验已经初步证实了新辅助免疫治疗在局部进展期结直肠癌患者中的临床益处，进一步高质量的临床试验正在开展。本文就免疫检查点抑制剂在局部进展期结直肠癌新辅助治疗中的相关临床研究和应用进展进行梳理和总结，以期为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供一定的参
2、考。关键词局部进展期结直肠癌免疫检查点抑制剂新辅助治疗临床试验doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221215Clinical research and application progress of neoadjuvant immunotherapy in advancedlocal colorectal cancerShun Chen1,2,Zhaohui Wu1,Youcheng Xie1,Junke Wang1,Zhaojun Liang1,Bin Li1,Xiaohui Yu1Correspondence to:Xiaohui Yu;E-mail
3、:1Department of Gastroenterology,Medical Experimental Center of the 940th Hospital of Joint Logistics Support Force of PLA,KeyLaboratory of Stem Cells and Gene Drugs of Gansu Province,Lanzhou 730050,China;2Department of Gastroenterology,Lanzhou Uni-versity Second Hospital,Lanzhou 730050,ChinaThis wo
4、rk was supported by Lanzhou Talent Innovation and Entrepreneurship Project（No.2020RC111）and Gansu Clinical Medical Re-search Center for Severe Diseases of Digestive System（No.20JR10RA017）AbstractThe high risk of recurrence after surgery for local advanced colorectal cancer(LACRC)makes long-term surv
5、ival challenging for pa-tients.The advent of immune checkpoint inhibitors(ICIs)has revolutionized the treatment of many malignancies.Currently,ICIs are ap-proved for first-line treatment of unresectable LACRC,but their efficacy and safety profile in neoadjuvant therapy are not well described.Early c
6、linical trials have demonstrated the clinical benefit of neoadjuvant immunotherapy in patients with LACRC,and larger advanced clinic-al trials are underway.This review summarizes the findings of clinical studies and applications of ICIs in the neoadjuvant treatment of LACRC,with the aim of providing
7、 some reference for further development of neoadjuvant immunotherapy for LACRC.Keywords:local advanced colorectal cancer(LACRC),immune checkpoint inhibitors(ICIs),neoadjuvant therapy,clinical trial结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球第三大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第二位原因1。据 2022 年中国癌症统计报告显示：在所有恶性肿瘤中，CRC 发病率据第 2 位，死亡率据第
8、 4 位，每年新发病例约 40.8 万例，死亡病例约 19.6 万例，极大威胁着人类健康2。近年来，随着人口老龄化趋势加快以及工业化和城市化的发展，CRC 发病率和死亡率呈现上升趋势，且多数患者确诊时已属于局部进展期，这使得有效的治疗变得更加困难。目前根治性手术切除仍然最佳的治疗手段，然而术后局部高复发率使得患者长期生存面临挑战3。1局部进展期结直肠癌传统治疗的局限性与挑战局部进展期结直肠癌（localadvancedcolorectalcancer，LACRC）指期（cT34，N0）/期（cT14，N+）的 CRC。对于局部进展期直肠癌（locallyad-vancedrectalcance
9、r，LARC）患者术前化学放射治疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）即以氟嘧啶为基础的化疗加 50.4Gy 的放疗，后进行全直肠系膜切除术（totalmesorectalexcision，TME）是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的标准治疗方法4。而对于局部进展期结肠癌（locallyadvancedcoloncancer，LACC）患者，当前 nCRT 治疗仍存在争议。研究显示，nCRT 并不能提高患者长期生存率。此外，该方案还存在术后各种严重的短期或长期并发症的风险，如吻合口漏、会阴部伤口愈合不良、泌尿生殖器和性功能障碍、肠道功能紊乱等，这些使得
10、患者临床获益受到作者单位：联勤保障部队第九四医院消化内科，甘肃省干细胞与基因药物重点实验室（兰州市730050）；兰州大学第二医院消化内科*本文课题受兰州市人才创新创业项目（编号：2020RC111）和甘肃省消化系统重症疾病临床医学研究中心项目（编号：20JR10RA017）资助通信作者：于晓辉92中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期ChinJClinOncol2023.Vol.50.N极大限制5。因此，对 LACRC 患者而言，探索更有效的治疗方法是迫切需求。而新辅助免疫治疗（neoad-juvantimmunotherapy，nIT）的出现，引起了研究者的广泛关注。2免疫检查点
11、抑制剂应用于新辅助治疗的优势针对程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）与其配体（programmedcelldeath-lig-and1/2，PD-L1/PD-L2）或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）途径的免疫检查点抑制剂（immunecheck-pointinhibitors，ICIs）疗法，已成为多种恶性肿瘤治疗的重要组成部分6-7。鉴于 ICIs 在晚期癌症治疗中良好的安全性和令人鼓舞的客观反应性，越来越多的研究者探索这些药物在新辅助治疗
12、中的益处。有研究显示，相比于新辅助化疗主要是在术前减少或清除肿瘤，nIT 可通过增强针对肿瘤抗原的全身免疫力，更好地靶向和消除微转移灶，降低复发风险8。其存在的机制主要有以下两点：1）ICIs 可使已经驻留在肿瘤微环境中的肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞恢复活力，使其激活、增殖，并运输至微转移灶。2）树突状细胞向肿瘤引流淋巴结中的 T 细胞呈现肿瘤抗原并使其激活，这些活化肿瘤特异性 T 细胞随后可以进入血液并重新迁移至肿瘤部位（图 1）。A:ICIs 恢复肿瘤微环境中的肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞活力;B：细胞毒性 T 细胞经肿瘤引流淋巴结重新进入肿瘤微环境图1nIT 增强机体全身免疫消除微转移灶
13、的机制3新辅助免疫治疗在不同微卫星状态 CRC 的临床研究进展基于 CRC 突变模式不同，可分为具有错配修复缺陷（mismatchrepairdeficient，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatelliteinstabilityhigh，MSIH）特征的肿瘤和具有微卫星稳定（microsatellitestability,MSS）或错配修复正常（mismatchrepairproficient，pMMR）特征的肿瘤9。其中，dMMR/MSI-H 型占比约 15%，pMMR/MSS 型占比 85%10。2015 年 Le 等11首次报道帕博利珠单抗治疗 dMMR/MSI-HCRC
14、患者，高达40%的客观反应率（objectiveresponserate，ORR）以及 78%无进展生存期（progression-freesurvival，PFS），开启了 CRC 免疫治疗新时代。此后的临床试验进一步探究了 ICIs 应用于 MSI-H/dMMRCRC 的价值，并取得了令人振奋的结果。居于此，美国食品药品监督管理局（FDA）于 2020 年 6 月批准帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMRCRC 患者的一线治疗方案12。而在pMMR/MSSCRC患者中，尽管对 ICIs 的反应不理想，但随着研究 CRC肿瘤特性以及 ICIs 原发性耐药机制的深入了解，nIT 联合其他治疗模式
15、也显示出了一定的临床效果。4dMMR/MSI-H LACRC 的临床试验目前，以 ICIs 为基础的 nIT 在 LACRC 中的研究正在如火如荼地开展，并取得了令人鼓舞的初步中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期ChinJClinOncol2023.Vol.50.N93证据13。4.1dMMR/MSI-HLACRC 患者 ICIs 单药新辅助免疫治疗近年来，国内外相继报道了 ICIs 单药在 dMMR/MSI-HLACRC 患者中的 nIT 的临床研究。Hu 等14的 PICC 试验第一个报道了单药特瑞普利单抗在 dM-MR/MSI-HLACRC 患者中 nIT 的前瞻性研究，单药
16、组 17 例患者中 11 例达到病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR），其中 10 例发生 12 级免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE）。Liu 等15回顾性分析了 8 例接受帕博利珠单抗或纳武单抗 dMMR/MSI-HLACRC 患者的效果，所有患者均接受手术，术后 pCR 率达 100%，其中 2 例患者术后证实为 pCR，1 例达到临床完全缓解（clinicalcom-pleteresponse，cCR）后采取了“观察等待”治疗策略。以上小样本研究显示出 dMMR/MSIHLAC-RC 患者接受 ICIs 单药 nIT 的良好效果，正在进行的临床上试验也进一步论证其可行性（表 1）。4.2dMMR/MSI-HLACRC 患者 ICIs 组合的新辅助免疫治疗2018 年欧洲肿瘤学会公布的第一项 nIT 的期研究结果，在纳入的 7 例 dMMR/MSI-HLACRC 患者均接受伊匹木单抗联合纳武单抗的 nIT，后接受根治性切除手术，未出现手术延迟且有 4 例患者术后病理显示为 pCR16。Tro
