1、Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)205中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期作者简介孙冠男，女，主管药师，研究方向:药品监管科学、临床药学。E-mail:sunguannan2006163 com。通讯作者颜 久 兴，男，副 教 授，研 究 方 向:药 品 监 管 科 学。E-mail:yanjiuxing tmu edu cn。新药述评与论坛美国、欧盟和我国实施 ICH Q12 管理工具的比较研究孙冠男1，张鼎衡2，于飞3，左金梁3，周娣3，颜久兴3(1 天津生物工程职业技术学院，天津 300462;2 中国食品药品国际交流中心，北京 10
2、0082;3 天津医科大学药学院，天津 300070)摘要 针对药品批准后 CMC 变更管理，ICH Q12 提出了批准后 CMC 变更分类、既定条件、批准后变更管理方案、产品生命周期管理文件等管理工具。美国、欧盟和我国在实施这些管理工具上有不同的做法。借鉴和参考美国、欧盟的实施经验，对于优化我国的 CMC 变更管理具有重要意义。本文对转变监管部门对药品批准后 CMC 变更管理的理念、对变更进行分类管理、优化变更管理工具提出建议。关键词 ICH Q12;管理工具;CMC 变更;比较研究;优化 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0205 05A com
3、parative study on the implementation of ICH Q12 management toolsin the United States，the European Union and ChinaSUN Guan-nan1，ZHANG Ding-heng2，YU Fei3，ZUO Jin-liang3，ZHOU Di3，YAN Jiu-xing3(1 Tianjin Vocational College of Bioengineering，Tianjin 300462，China;2 China Center for Food and DrugInternatio
4、nal Exchange，Beijing 100082，China;3 Pharmacy College，Tianjin MedicalUniversity，Tianjin 300070，China)Abstract For post-approval CMC Changes，ICH Q12 proposed management tools such as categorization ofpost-approval CMC changes，ECs，PACMP，and PLCM documents The United States，the European Union andChina h
5、ave different approaches in implementing these management tools It is of great significance to learn fromand refer to the implementation experience of the United States and the European Union for optimizing Chinas post-approval CMC change management We hope to change the supervision departments conc
6、ept of post-approval CMCchange management，manage changes by category，and optimize change management tools Key words ICH Q12;management tools;CMC changes;comparative study;optimization由于药品研发的局限性、科学技术的发展、商业生产的需求、临床用药的需求和政策法规的变化，药品批准后变更较为普遍，且具有其合理性。包括药品 CMC 变更在内的药品批准后变更是实现药品质量持续改进的重要方式，药品批准后变更管理也是药品全生命
7、周期管理的重要部分。药品 CMC 变更包括原料、质量标准、设施、支持系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、产品质量、复验期和有效期、标签和包装材料、与 cGMP 有关等的变更1。创新、持续改进工艺绩效产出和产品质量监测以及纠偏和预防系统(CAPA)均可以引起变更2。对于药品批准后 CMC 变更的管理，ICH Q12 秉承了 Q8-Q11“质量源于设计(QbD)”的理念，同时补充 Q8-Q11，提供一个框架，减少不必要的申请，建立系统性方法，优化变更控制，使变更更加快捷便利，降低变更后潜在的质量风险，以便于在产品生命周期中以更可预测和有效的方式管理批准后的CMC 变更。1ICH Q12 的主要
8、管理工具简介ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑指南 及其附件于 2019 年 11 月 20 日发布实施。Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)206中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期ICH Q12 介绍的监管工具和推动力包括:批准后CMC 变更分类、既定条件(established conditions，ECs)、批准后变更管理方案(post-approval changemanagement protocol，PACMP)、产品生命周期管理(product lifecycle management，PLCM)文件等3。上述工具和
9、实现方法彼此互补，旨在连接产品生命周期的不同阶段。1 1批准后 CMC 变更的分类批准后 CMC 变更的分类描述了一个框架，该框架包含了药品上市许可持有人(MAH)和监管部门之间关于 CMC 变更的基于风险的预期沟通类型的分类。CMC 变更根据给产品质量和安全性及有效性带来的风险高低，按照风险等级可以将批准后 CMC 变更分为 3 类:事先批准。某些变更存在较大风险，在实施前需要监管机构进行审查和批准，并由 MAH 通过适当详细的注册申请提出。通知。某些被认为具有中度至低风险的变更不需要事先批准，需要在实施前后的规定时间段内正式通知监管部门。在药品质量体系(PQS)中管理和记录。这类变更属于最
10、低风险的变更，通常不需要向监管部门报告，但可能需要在常规检查或其他检查中进行验证。12既定条件(ECs)ECs 即“生产和控制的既定条件”，是药品上市申请中确保产品质量的必要要素，对于生产过程主要是关键工艺参数(CPP)和重要工艺参数(KPP)等。所有监管资料均含有 ECs 和支持性信息。ICH Q12 建议基于对产品和工艺的理解，结合生产过程的控制策略，对生产、质量控制等过程中的要素进行分析，将影响产品质量的关键要素以及因对产品认识尚不充分无法确定对产品质量影响程度的要素确定为 ECs4。ECs 的应用是实现基于风险的药品上市后变更管理，切实提高变更管理的准确性和效率的重要措施。通过要素分析
11、建立适宜的 ECs 后，一方面对于ECs 的变更需要进行充分的研究，同时必须向监管机构报告，并在实施前获得批准，保证了高风险变更得到有效管理;另一方面，对于通过研究开发、知识积累、商业生产排除 ECs 的参数，意味着这些参数的变更不会对产品质量造成影响，变更时不需再进行研究，避免了在低风险的变更中消耗过多的资源。所以当企业通过研究开发、商业生产获得较丰富的产品知识后，变更评估和管理将可能变得更准确、更有效率5。1 3批准后变更管理方案(PACMP)PACMP 是指在变更发生前，MAH 与监管机构间就相关变更的研究内容、报告类别等达成一致的文件。PACMP 提供了支持 CMC 变更所需信息和基于
12、 MAH 与监管机构之间事先协商确定的监管提交类型的可预测性，能够以有效和可预测的方式规划和实施 ECs 的未来变更。某些变更在药品商业生产阶段具有较高的发生概率，相应的情况具有较高的可预见性，例如产品生产场地变更、原料药生产厂家变更、生产批量变更等。针对这类变更，ICH Q12 提出可以通过预先制定 PACMP，将传统的变更流程分为 2 个步骤:首先提交书面变更方案，说明变更理由、风险控制措施，确定变更发生时拟开展的研究工作及相关工作的可接受标准，并与监管机构达成共识;其后当变更发生时按照既定变更方案实施，当申请人按照既定方案进行研究所获得的结果满足拟定可接受标准时，可以按照 PACMP 中
13、确定的较低报告类别执行6。因此，与未经批准 PACMP 的类似变更流程相比，通过该流程可以使用较低报告类别和/或缩短审评周期。1 4PLCM 文件PLCM 文件是 ECs 和针对 ECs变更所做的相关报告类别的中央存储库。该文件概述了产品生命周期管理中的具体计划，其目的是鼓励 MAH 进行可预期的生命周期管理计划，并有助于监管审评和检查。PLCM 文件应根据需要在整个产品生命周期中更新。PLCM 文件的要素包括:ECs、变更已批准 ECs 的报告类别、PACMPs、批准后CMC 承诺。2美国、欧盟与我国实施 ICH Q12 管理工具的比较当前，不同国家和地区对药品批准后 CMC 变更有不同的监
14、管方式。美国鼓励企业使用 ICH Q12指导变更，欧盟和日本则不重视 ICH Q12 的实施。但总体而言，美国 FDA 和欧洲 EMA 对药品上市后变更监管多年来都采取基于风险的分级管理模式，并针对上市后变更研究发布了多个技术指导原则及文件来指导和规范企业药品上市后变更的研究和管理。同时，美国和欧盟的法规都在注册资料内增加设计空间(DS)，参数在 DS 内变化，MAH 进行自我评估(备案/年报)，超出 DS 范畴，则需申报重大变更(PAS)，这与 ICH Q12 的理念是一致的。21美国、欧盟和我国有关药品批准后 CMC 变更管理的法律规范美国、欧盟和我国有关药品批准后 CMC 变更管理的法律
15、规范都比较完善、齐全，包Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)207中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期括法律、法规、指南和指导原则等各个层次，并规定了 CMC 变更的各方面内容。具体见表 1。表 1美国、欧盟和我国有关药品批准后 CMC 变更管理的法规7 10 法规层次美国欧盟我国最高位法FDCA 506a2001/83/EC Article 35(1)药品管理法(2019)疫苗管理法(2019)相关法规21CF 31470 601 12(EC)746/2004 Article 16(4)(EC)No 1234/2008药品生产质量管理规范(2
16、011)药品注册管理办法(2020)药品生产监督管理办法(2020)药品上市后变更管理办法(试行)(2021)指南/指导原则等已批新药上市申请和新药报审简表申请(NDA 和 ANDA)变更指南、批准后 CMC 变更申请、特定生物制品、年报中记录的 CMC 批准后生产变更工艺指南SUPAC 系列指南可比较方案(CP)行业指南(2022)FDA 扩大生产和批准后变更(SUPAC)行业指南:扩大生产和批准后变更-化学、生产和控制;体外释放检验，以及体外生物等效性文件。上市后变更分类与提交程序指南其他指导变更评估的指南，例如稳定性检验指南对集中审评程序用户的许可后审评程序建议EMA 药品上市后变更问答化学药品变更受理审查指南(试行)(2021)中药变更受理审查指南(试行)(2021)生物制品变更受理审查指南(试行)(2021)已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则(2017)已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则(2017)已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则(2021)已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)(2021)已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)(2021)
