1、 140 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023脐血干细胞移植成功治疗早发 IPEX 综合征 1 例报告并文献复习许 普1 钱晓文2 翟晓文2 王来栓1国家卫健委新生儿疾病重点实验室 国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院1.新生儿科，2.血液移植中心（上海 201102）摘要：连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)是一种由FOXP3基因变异引起的原发性免疫缺陷病，典型表现包括严重肠病、1型糖尿病和湿疹三联征。患儿，男，以糖尿病、顽固性腹泻、湿疹、反复感染起病，经遗传学检测确诊为FOXP3基因变异引起
2、的IPEX综合征，最终经脐血干细胞移植治疗，患儿自身免疫症状得到改善。对早发糖尿病、顽固性腹泻及湿疹婴幼儿，应考虑IPEX综合征可能并进行遗传学检测，早期造血干细胞移植可阻止大多数患儿的疾病进展和并发症的发生，提高患儿生存率。关键词：连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征；糖尿病；腹泻；湿疹；造血干细胞移植Successful treatment of a case of premature IPEX syndrome with umbilical cord blood stem cell transplantation and literature review XU Pu1,QIAN Xia
3、owen2,ZHAI Xiaowen2,WANG Laishuan1(Department of Neonatology,Department of Blood Transplant Center,Childrens Hospital of Fudan University,National Childrens Medical Center,Shanghai 201102,China)Abstract:The X-linked polyendocrine adenopathy enteropathy with immune disorder syndrome(IPEX)is a primary
4、 immunodeficiency disease caused by a variant of the FOXP3 gene,typically presenting with a triad of severe enteropathy,type 1 diabetes mellitus and eczema.The child,a male,started with diabetes,intractable diarrhea,eczema,and recurrent infections,and was diagnosed with IPEX syndrome caused by FOXP3
5、 gene variant by genetic testing,and was eventually treated with umbilical cord blood stem cell transplantation,which improved the childs autoimmune symptoms.In infants with early onset diabetes,intractable diarrhea and eczema,IPEX syndrome should be considered,and genetic testing should be performe
6、d.Early hematopoietic stem cell transplantation can prevent disease progression and complications in most children and improve their survival rate.Key words:immune dysregulation;polyendocrinopathy;enteropathy;X-linked syndrome;diabetes;diarrh ea;eczema;hematopoietic stem cell transplantationdoi:10.1
7、2372/jcp.2023.22e0712通信作者：翟晓文，王来栓 电子信箱：，连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX，OMIM：304790)是一种以早发性致死性多系统自身免疫缺陷为特征的单基因疾病，由编码转录因子叉头框蛋白3(forkhead box protein 3，FOXP3)的基因发生功能缺失引起1。该转录因子对CD4+调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的发育、成熟和维持起至关重要的作用，FOXP3缺陷会导致T
8、reg细胞减少或缺如，从而引发严重的自身免疫病。IPEX综合征发病率极低，Park等2的系统综述提示，截至2017年国外共报告195例，我国目前报告16例3-15。肠病、内分泌疾病、肾脏疾病和皮肤表现是IPEX综合征患儿的特征表现。免疫抑制疗法是其一线治疗，异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是唯一根治 IPEX 综合征的方法。本文描述1例临床表现为反复血糖升高、腹泻、皮疹的患儿，经遗传学检测确诊为FOXP3基因半合子变异所致的IPEX综合征，最终经脐血干细胞移植治疗 成功。141 临床儿科杂志 2023 年 第 41
9、 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.20231 临床资料患儿，男，1个月29天，因反复血糖升高1月余于2020年7月6日收入复旦大学附属儿科医院。患儿系G2P2，35+5周顺产出生，出生体重2 850 g，Apgar评分不详，羊水清，脐带、胎盘无异常，否认窒息史，否认宫内窘迫史。患儿生后因血糖升高及反复感染多次于当地医院住院治疗，空腹血糖波动于5.314.2 mmol/L，住院期间患儿出现皮疹脱屑、腹泻等症状。予氨基酸奶粉喂养，胰岛素降血糖、抗感染、激素抗炎等治疗，因血糖控制不稳定转至我院。父亲23岁，母亲25岁，均体健，孕期无特殊用药史，无特殊家族史
10、。姐姐4岁，体健。入院体格检查：体温37.4，脉搏156次/min，呼吸56次/min，血压68/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重3.65 kg（同年龄同性别第3百分位），身长52 cm（同年龄同性别第10百分位）。足月儿貌，全身皮肤干燥、蜕皮，头颅尖，头发稀疏、色黄，耳后皮肤潮红。腹软，未及包块及压痛，肠鸣音正常。躯干、四肢散在大小不等牛奶咖啡色斑，双下肢见环形色素脱失斑，双侧腋下、阴囊、腹股沟区、臀部散在红色皮疹。余未见异常。辅助检查：住院期间空腹血糖波动在 2.8 21.4 mmol/L，空腹C肽0.45 ng/mL（参考值1.1 4.4 ng/mL），胰岛素10
11、.2 pmol/L（参考值15.4 175 pmol/L），血游离脂肪酸 629 mol/L（参考值 172 586 mol/L）；糖尿病抗体中 GADA 谷氨酸脱羧酶抗体、IA-2 抗蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、IAA 胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体、抗锌转运蛋白 8 抗体均阴性；甲状腺功能、皮质醇、生长激素正常；免疫球蛋白 E 106.28 kU/L；血常规嗜酸性粒细胞绝对值 1.94 109/L；淋巴细胞亚群（CD 16+CD 56+绝对计数 641.49 个/L、CD3+绝对计数2 430.9个/L、CD19+绝对计数771.83个/L、CD4+绝对计数1 820.83个/L、CD8+绝对计数5
12、90.45个/L）符合该年龄段参考范围；过敏原初筛阴性；自身抗体中抗中性粒细胞胞浆（ANCA）抗体、抗ENA抗体阴性；感染相关检测中血巨细胞病毒IgM抗体阳性，血EB病毒IgM抗体及DNA、结核菌素试验阴性，血培养、粪培养阴性。B超示肝胆胰脾未见明显异常，左肾肾盂轻度增宽，双侧颈部、腋下、腹股沟淋巴结肿大。患儿入院后表现为反复发热、银屑样皮疹、腹泻及血糖升高，监测血糖最高21.4 mmol/L，予胰岛素降血糖，抗感染、止泻、补液、氨基酸奶粉喂养等对症支持治疗。外院及我院高通量测序结果示X染色体FOXP3基因有1个半合子变异，c.1150GA（编码区第1150号核苷酸鸟嘌呤变异为腺嘌呤），导致氨
13、基酸改变p.Ala384Thr（第384号氨基酸由丙氨酸变异为苏氨酸），为错义变异。患儿父母与姐姐该位点均为正常基因型。结合患儿临床表现诊断为IPEX 综合征。与家长充分沟通后同意行脐血干细胞移植。入院57天开始预处理（氟达拉滨+白消安+环磷酰胺），环孢素单药预防移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD），期间无明显不良反应。入院66天行脐带血干细胞回输，非亲缘脐带血来自山东脐血库，人类白细胞抗原（HLA）-A、B、C、DRB1和DQ基因型10/10相合，输注总有核细胞数（TNC）20.52107/kg；CD34+T细胞数4.2105/kg。移植过程顺利。移
14、植后27天血小板植活，移植后47天粒细胞植活。移植前予头孢吡肟预防细菌感染，米卡芬净预防真菌感染，更昔洛韦治疗巨细胞病毒感染。移植后8天患儿粒细胞缺乏合并发热，停头孢吡肟改美罗培南抗感染。移植后12天患儿仍有反复高热，考虑植入综合征，加用甲基泼尼松龙（2 mg/kg，q12h）治疗好转。移植前4天开始环孢素抗排异，依据血药浓度调整剂量。移植后3天加用吗替麦考酚酯抗排异。患儿移植后复测血糖维持在正常范围，未再使用胰岛素，未再出现腹泻，大便呈黄糊便，2、3次/d，躯干皮疹明显消退，四肢仍有散在皮疹。移植后53天出院。患儿移植后于本院规律随访，末次随访日期2022年5月28日。未见移植后不良反应，复
15、查嵌合结果，外周-NK细胞嵌合率84.99%，外周-B细胞嵌合率88.10%，外周-T细胞嵌合率76.66%，外周全血嵌合率83.07%，为混合嵌合状态。复查血糖维持稳定，未再使用胰岛素，糖化白蛋白值12.52%，甲状腺功能正常，EB病毒及巨细胞病毒DNA测定均 142 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023低于检测值下限。移植后患儿未再反复腹泻、感染，生长发育情况良好。具体诊断、治疗、随访时间轴见图1。2 讨论以 IPEX、Immune dysregulation，polyen-docrinopathy，en
16、teropathy，X-linked syndrome、FOXP3、Chlid为英文检索词，以IPEX综合征、X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征、儿童作为检索词，计算机检索PubMed、万方数据库等，检索时限均从建库至2022年6月，检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，共检索出英文文献399篇、中文文献16篇进行分析。IPEX综合征是一种由于FOXP3基因变异导致的X连锁隐性遗传原发性免疫缺陷病。1982年由Powell等16首次报道。2001年Bennett等17证实了其致病基因为FOXP3基因。人类 FOXP 3 基因位于 X 染色体着丝粒区域（Xp11.23-q13.3），高度保守，由12个外显子组成，其中1个外显子（外显子1）位于5 端的非翻译区，其余11个外显子编码431个氨基酸构成的FOXP3蛋白，它是叉形头（fork head，FKH）转录因子家族的成员，包含1个富含脯氨酸（proline-rich protein，PRR）的氨基末端结构域、中央锌指（zinc finger，ZF）和亮氨酸拉链（leucine zipper，LZ）结构域，以及核定位和DNA结合活性
