1、Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)143中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期作者简介王雪，女，博士研究生，主要从事生物制品药学研究。联系电话:(010)85243072。李倩，女，博士研究生，主要从事生物制品药学研究。联系电话:(010)85242986。通讯作者韦薇，女，主任药师，主要从事生物制品药学研究。联系电话:(010)85243075。新药注册与审评技术浅析抗体偶联核素类产品药学研发和评价关注点王雪，李倩，韦薇(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)摘要 抗体偶联核素药物(antibody radionuclide c
2、onjugates，AC)采用的放射性核素与抗体通过连接臂和螯合剂偶联，可以发挥体内诊断或治疗等不同功能。目前，AC 作为放射性核素偶联药物(radionuclidedrug conjugates，DC)重要的产品类型，正在开展临床试验的候选药物数量较多。但是，国内工业界在开发临床应用级 AC 产品时面临诸多挑战。因此，本文总结了 AC 产品的相关法规及最新研究进展，从生产工艺、质量研究与控制、稳定性等方面对此类产品的药学研究与评价的关注点展开讨论，以期促进此类产品的临床转化与应用。关键词 抗体偶联核素;药学研发;药学评价;关注点 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(
3、2023)02 0143 05The concerns of CMC research and evaluation of antibodyradionuclide conjugates productsWANG Xue，LI Qian，WEI Wei(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China)Abstract Antibody radionuclide conjugates(AC)conjugate radionuclides and antibodies
4、through a linkerand chelator，which can perform different functions of diagnosis or treatment To date，AC is an important producttype of radionuclide drug conjugates(DC)，and there are many approved drugs and drug candidates in clinicaltrials However，the domestic industry faces many challenges in the d
5、evelopment of clinical application-grade ACproducts This article summarizes the latest research progress of AC products，from raw materials，productionprocess and quality control，expecting to promote the clinical transformation and application of such products Key words antibody radionuclide conjugate
6、s;CMC research;evaluation;concerns抗体偶联药物(antibody drug conjugates，ADC)已成为国内外研究较为充分、商业化较为成功的药物类型之一。随着核医疗与核技术的创新和迭代，另一种类似的偶联药物设计 放射性核素偶联药物(radionuclide drug conjugates，DC)近年来也迎来了研发热潮1。DC 在药物结构组成上与 ADC 类似，主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子(ligand)、连接臂(linker)、螯合物(chelator)和细胞毒性基团/显像核素(放射性同位素，radioisotope)构成2。稍有区别的是，DC
7、 的有效载荷为功能性的放射性同位素，因此其连接臂上需连接能装载同位素的特定官能团结构的螯合剂。根据靶向配体的不同类型，DC 又可细分为:抗体偶联核素药物(antibody radi-onuclide conjugates，AC)、多肽偶联核素药物(pep-tide radionuclide conjugates，PC)和小分子偶联核素药物(small molecular radionuclide conjugates，SMC)。Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)144中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期DC 突出特点还在于更换使用的放射性核素
8、种类，可以发挥诊断或治疗的不同功能，从而实现“可视即可治”的诊疗一体化功能3。在临床研究与基础科研领域，用于显像诊断的核素包括 2 类:其一是以18F，68Ga，89Zr，64Cu 等为代表的释放正电子(+)的核素，利用正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)即可获得全身各方位的断层扫描图像;其二是以99mTc，111In 等为代表的释放单光子的核素，利用单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomo-graphy，SPECT)亦可实现可视化成像。这些技术也可以扩展到结合了 PET(或 SPECT
9、)和计算机断层扫描(computed tomography，CT)的混合成像系统，形成由伽马射线和 X 射线(PET/CT)绘制的 2 个图像，从而实现更高的诊断效率和准确性。用于治疗的核素主要包括 2 类:其一是以225Ac，223a，213Bi，211At 等为代表的释放 粒子(其本质为 2个质子与 2 个中子的 He 原子核)，其二是以188e，177Lu，131I，90Y，89Sr 等为代表的释放 射线(负电子)的核素。主要的作用机制是通过产生电离辐射导致细胞 DNA 损伤，最终造成靶细胞死亡。放射性核素靶向治疗是以肿瘤特异性高表达的分子为靶点，利用高亲和力特异性结合的靶向分子(如抗体
10、分子或多肽分子等)将放射性核素精准递送到肿瘤部位，利用核素衰变产生的射线发挥杀伤作用，对肿瘤进行特异性、靶向性内照射治疗。放射性核素靶向药物通过核射线不仅杀伤肿瘤组织表层或浅层的肿瘤组织及细胞，同时利用核射线的穿透力杀伤实体瘤内部的肿瘤细胞，即“交叉火力”效应。与单纯的生物药物和化学药物相比，放射性药物具有更强的杀伤力。另外，对于通过影像学诊断和外科手术无法及时诊断的小体积肿瘤病灶或转移灶，体内放射靶向治疗将发挥其独特的疗效。本文结合国内外 AC 类产品的最新研发进展，探讨此类产品的药学研究内容与评价关注点，以期促进国内同类产品的注册申报与临床转化。1国内外上市及研究现状核素类药物在临床上的使
11、用最早是从 1913 年的 a 元素开始的，而正式获批的药物则是在 1951年，美国 FDA 首次批准 Na131I 用于甲状腺疾病的治疗，首个单光子诊断药物是于 1991 年上市的99mTc标记的心肌灌注，此后又相继出现了68Ga，201Tl，111In广泛用于心脏、脑、肾脏、骨、肺脏等多种疾病的诊断。随着 PET/CT 的出现，1994 年美国 FDA 批准的18F-FDG 引领了整个核医学的进步，2013 年拜耳的 治疗药物223aCl2获批上市用于治疗前列腺癌骨转移，核药领域不断发展4。如今 DC 领域的研发也进入了快车道，国际范围内研发比较成熟的靶点包括用于神经内分泌瘤诊疗的生长抑素
12、受体SST，以及用于前列腺癌诊疗的前列腺特异性膜抗原 PSMA，目前均有相应的诊疗产品上市，但多以小分子/多肽偶联核素产品为主，AC 作为 DC 药物重要的产品类型，获批上市的较少。1996 年美国 FDA 批准的 CEA-Scan 是首个获批上市的诊断用 AC 药物，用于经组织学证实的结肠癌或直肠癌患者的复发和/或转移的影像学检查;2002 年上市靶向 CD20 的 Zevalin(90Y-ibritumomabtiuxetan)是第一个获批的治疗用 AC 药物，用于非霍奇金淋巴瘤的治疗5。截至 2022 年 10 月20 日，如表 1 所示(数据来自医药魔方数据库)国际上已经批准上市的 A
13、C 药物较少，且多为2010 年前上市的产品。随着近些年生物技术的发展，此类产品的质量研究更加透彻，风险控制也更加完善。表 1已上市的抗体偶联核素药物药物名称商品名研发公司批准机构获批时间靶点分类适应证131I-美妥昔单抗利卡汀CIS bio international 公司中国 NMPA2011 年5 月CEACAM8治疗治疗肝细胞癌131I-tositumomabBexxarGSK 公司美国 FDA2003 年6 月27 日CD20治疗治疗难治性非霍奇金淋巴瘤90Y-ibritumomab tiuxetanZevalinSpectrum Pharma 公司美国 FDA2002 年2 月19
14、 日CD20治疗治疗难治性非霍奇金淋巴瘤Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)145中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期续表 1药物名称商品名研发公司批准机构获批时间靶点分类适应证99mTc-besilesomabScintimunCIS Bio International 公司欧洲 EMA2010 年1 月10 日CEACAM8诊断骨髓炎诊断99mTc-fanolesomabNeutroSpecPalatin Technologies 公司美国 FDA2004 年7 月2 日CD15诊断可疑阑尾炎症状和体征的患者的核素显像111In-satum
15、omab pendetideOncoScintCytogen(ecordati)公司美国 FDA1998 年TAG-72诊断卵巢癌诊断99mTc-sulesomabLeukoScanImmunomedics(GileadSciences)公司欧洲 EMA1997 年2 月14 日CEACAM6诊断炎症显像99mTc-arcitumomabCEA-ScanImmunomedics(GileadSciences)公司美国 FDA1996 年6 月28 日CEACAM5诊断适用于经组织学证实的结肠癌或直肠癌患者的复发和/或转移的影像学检查2AC 产品的药学研究与评价现状21国内外对放射性药物的相关法
16、规及指导原则美国无放射性药物的专属法律法规，但联邦法规和 美国药典 等主要的药品法规中，均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求，建立了多项技术指导原则6 8，对诊断用药和治疗用药的考量重点、PET 药物申请和 cGMP 要求等，提供了详细的参考指引。美国 FDA 还设立了专门的放射性药物审批部门负责放射性药物的注册审批。欧盟目前已颁布的放射性药物研究指南9 和 基于单克隆抗体的放射性药物指导原则10，规定了放射性药物上市许可或授权药品变更申请申报资料的具体要求，欧洲药典 中也有针对一些放射性核素的专论。欧盟视放射性药物为一般性药物管理，并未设置专门的审批机构。我国现行版的药品注册管理办法 部分考虑了放射性药物的特殊性，药学研究参照化学药物相应要求进行。目前中华人民共和国药典 2020 年版四部中已纳入通则 1401(放射性药品检定法)、指导原则 9501(正电子类放射性药品质量控制指导原则)和 9502(锝 99mTc放射性药品质量控制指导原则)。2 2AC 类产品的药学研发及评价的挑战AC类产品药学研究和评价主要依据上述国内和国外的法规、技术要求、指导原则等。相对于工艺研究和质量控
