1、 综述 食管癌综合治疗新进展*杨雄涛综述王鑫审校摘要食管癌是中国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，虽然治疗模式多样但总体 5 年生存率较低。基于手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的综合治疗方案是目前食管癌的治疗标准。随着食管癌手术术式的革新、放疗靶区及技术的进步、化疗药物和方案的优化以及靶向、免疫治疗的加入，使食管癌患者在不降低生存质量的前提下，获得了更长的生存时间。本文查阅了近期发表的食管癌治疗相关文献，重点回顾了食管癌放疗、免疫治疗等综合治疗相关研究成果并进行汇总，对食管癌围手术治疗、根治性同步放化疗、老年食管癌患者治疗和晚期食管癌免疫治疗的研究进展进行综述。关键词食管癌新辅助放化疗根治性
2、同步放化疗免疫治疗老年患者doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221079Recent progress in the comprehensive treatment of esophageal cancerXiongtao Yang1,Xin Wang2Correspondence to:Xin Wang;E-mail:beryl_1Department of Oncology,Beijing Changping Hospital,Beijing 102202,China;2Department of Radiation Oncology,Nationa
3、l CancerCenter/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union MedicalCollege,Beijing 100021,ChinaThis work was supported by CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(No.2021-I2M-C&T-B-072)and Chinese Society of ClinicalOncology-Beiji
4、ng Xisike Clinical Oncology Research Foundation(No.Y-SY201901-0004)AbstractEsophageal cancer(EC)is a malignant tumor with high morbidity and mortality rates in China.Despite the availability of varioustreatment modalities,the overall 5-year survival rate remains low.Comprehensive treatment,including
5、 surgery,radiotherapy,chemother-apy,immunotherapy,and targeted therapy,is the current standard for treating patients with EC.Nowadays,patients with EC are able toachieve a longer survival rate without reducing their quality of life owing to the innovation of surgical procedures,progress of radiother
6、apytargets and techniques,optimization of chemotherapeutic drugs and regimens,and addition of target therapy and immunotherapy for EC.This paper reviewed the recently published literature on the treatment of EC and summarized studies on the use of comprehensive treat-ment,including radiotherapy and
7、immunotherapy,for EC.Furthermore,this paper reviewed the research progress on peri-surgical treat-ment and definitive concurrent chemoradiotherapy for elderly patients with EC,and immunotherapy for patients with advanced EC.Keywords:esophageal cancer(EC),neoadjuvant chemoradiotherapy(nCRT),definitiv
8、e concurrent chemoradiotherapy,immunother-apy,elderly patients据统计 2020 年全世界有超过 54 万人死于食管癌（esophagealcancer，EC），其中近 50%的死亡病例来自中国。中国 2016 年癌症数据显示，EC 新发病例数 25 万例，死亡例数 19 万例，发病率和死亡率分列恶性肿瘤第 6 位和第 5 位1-2。EC 癌变早期常发病隐匿，大多数患者症状明显时已处于中晚期，单纯手术或单纯放化疗治疗效果差，5 年生存率较低。基于手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的综合治疗水平不断提高，相关研究成果日新月异，使 EC
9、 患者生存率不断提高，本文就近年来发表的 EC 综合治疗进行回顾和汇总。1可手术 EC 的方案选择1.1新辅助放化疗的细节把控新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）联合食管切除术是目前局部进展期 EC 患者的标准治疗模式，国内外指南均作为 1 类推荐指导临床应用。新辅助治疗能够减小原发病灶体积、提高 R0切除率（显微镜下无残留）、清除微转移病灶降低复发作者单位：北京市昌平区医院肿瘤科（北京市102202）；国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科*本文课题受中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（编号：20
10、21-I2M-C&T-B-072）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会希思科-石药肿瘤研究基金（编号：Y-SY201901-0004）资助通信作者：王鑫beryl_98中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期ChinJClinOncol2023.Vol.50.N风险，进而改善术后长期生存。CROSS 研究和 NEO-CRTEC5010 研究长期随访数据显示，针对局部进展期 EC 患者，无论鳞癌还是腺癌，均能带来长期生存获益3-4。既往直接比较 nCRT 和新辅助化疗在食管或食管胃交界腺癌的临床研究显示两组患者生存率差异无统计学意义5-6，这是否适用于食管鳞癌（esophagealsqua
11、mouscellcarcinoma，ESCC）目前仍不明确。除此之外，食管微创切除术的术式革新降低了患者的身体损伤和围术期并发症。基于以上因素，Wang 等7比较了 nCRT 对比新辅助化疗后行微创食管切除术治疗局部晚期 ESCC 的随机对照研究，264 例患者 11随机分入两组，放疗剂量 40Gy/20 次。结果显示，放疗组 1 年总生存率（overallsurvival，OS）稍高（87.1%vs.82.6%，P=0.30），差异无统计学意义。病理完全缓解率（pathologiccompleteresponse，pCR）和病理淋巴结阴性率明显高于化疗组（35.7%vs.3.8%，P48.8
12、5Gy10）的患者，并且治疗相关不良事件和远处转移率更低。虽然目前 NCCN 指南对于术前放疗剂量并未根据病理类型、原发肿瘤部位等进行区分，但鳞癌或腺癌、EC 或食管胃交界癌的最佳术前放疗剂量可能并不一致，这还需要更多的研究证实。1.2辅助治疗带来生存获益淋巴结转移是可手术 EC 的重要预后因素，既往研究显示新辅助治疗后淋巴结阳性的患者生存率较低，Leng 等10分析了 NEOCRTEC5010 研究中两组患者的病理淋巴结状态对预后的影响及复发危险因素。结果显示无论是否接受 nCRT，术后病理淋巴结阳性者的 OS 和无病生存率（disease-freesurvival，DFS）均显著低于阴性患
13、者，是 ESCC 的预后不良因素。对于接受 nCRT 后预后较差的淋巴结阳性患者，Check-Mate577 研究已经证实，术后辅助免疫的维持治疗，可以显著提高 DFS11。这项研究共入组期食管或食管胃交界癌患者 1085 例，794 例患者在经过nCRT 后未达 pCR，该部分患者以 21 随机分入两组，分别接受纳武利尤单抗或安慰剂的辅助治疗。结果显示，辅助免疫治疗组和安慰剂组患者的中位 DFS分别为 22.4 个月和 11.0 个月，差异无统计学意义（P0.001）。在 PD-L1 表达（1%或1%）、病理淋巴结状态（ypN1 或 ypN0）和病理分型（鳞癌或腺癌）的亚组分析中，辅助免疫治
14、疗均带来生存获益。研究者评估的 34 级药物相关不良反应发生率分别为 13%和 6%。该研究显示辅助免疫治疗能够给接受过nCRT 的食管或食管胃交界癌术后未达 pCR 患者延长 DFS，带来生存获益。另一项期研究则对比德瓦鲁单抗和安慰剂作为辅助治疗在 nCRT后 R0 切除的EC 患者中的生存数据，纳入了 pCR 和非 pCR 的全部患者，86 例患者被随机分入免疫治疗组和安慰剂组。两组的 1、3 年 DFS 分别为 71%、55%和 73%、61%，OS 分别为 91%、71%和 88%、68%，差异无统计学意义。亚组分析显示，pCR 和非 pCR 的 DFS 和 OS 以及安全性方面，两组
15、均无明显差异12。这项研究的阴性结果可能与纳入条件和样本量较小相关，pCR 患者总体预后极好，复发率显著低于非 pCR 患者，患者可中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期ChinJClinOncol2023.Vol.50.N99能从免疫辅助治疗中获益较小。对于仅接受新辅助化疗或化疗免疫联合治疗的非 pCR 患者是否也能从术后免疫维持治疗中获益仍需更多的研究证据。随着药物治疗的不断发展，将来的治疗模式应该是全程管理，即在药物治疗基础上的“围手术”或“围放疗”的治疗模式，且“围放疗”治疗的最大优势便是器官保留。尽管国内外指南均推荐对可切除 EC 行 nCRT 加手术的综合治疗，但真实世界
16、中，中国很多患者首先接受了手术治疗。针对这部分患者，既往多项研究显示对于术后病理期或淋巴结阳性的患者，术后放疗可显著降低局部复发率，提高生存率13-15。Ni 等16开展了一项期随机对照研究，将 pB期的 ESCC患者分为单纯手术组、术后放疗组和术后同步放化疗组，结果显示，辅助治疗组 3 年 DFS 和 OS 明显优于单纯手术组（53.8%vs.36.7%，P=0.020；63.9%vs.48.0%，P=0.025）。三组患者的 3 年 DFS 分别为 36.7%、50.0%、57.3%，OS 分别为 48.0%、60.8%、66.5%，数据显示辅助治疗有较好的安全性且未增加死亡风险，术后采用小野放疗的同步化疗方案安全有效。2围根治性同步放化疗策略探索根治性同步放化疗（definitiveconcurrentchemo-radiotherapy，dCCRT）是不可手术局部晚期 EC 患者的标准治疗方案，其主要基于 RTOG8501 和 RTOG9-405 研究的结果支持17-18。尽管近年来放化疗取得长足进展，但接受 dCCRT 后 EC 患者的预后仍然较差，超过 50%的患者会出现局
