1、病例报告伴间质细胞增生、玻璃样变性及索状结构的子宫内膜样腺癌 1 例宁博涵，张青霞，杨慧，董颖(北京大学第一医院病理科，北京100034)关键词子宫内膜样腺癌;临床病理学;诊断;间质细胞;玻璃样变性 中图分类号737 33 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0366-04doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 025 Corresponding author s e-mail，dongying_999163 com网络出版时间:2023-3-315:22:40网络出版地址:http:/www cnki net/kcms/detail/
2、114691 202303021045008 html子宫内膜样腺癌存在多种形态学变型，为临床病理诊断工作带来挑战。伴索状结构及玻璃样变性的子宫内膜样腺癌(corded and hyalinized endome-trioid carcinomas，CHEC)，是一种少见的形态学变型，呈现双向分化的形态学特点，易与癌肉瘤相混淆，但此类肿瘤多数分期较早，患者在子宫切除术后预后良好。本文报道 1 例 CHEC，并结合既往研究中此种内膜癌相关临床病理特点及分子特征进行分析总结，以进一步深入认识其形态变型，避免日常工作中的过度诊断。1临床资料54 岁女性，因“绝经后阴道出血 2 个月”就诊于北京大学第
3、一医院。B 超示子宫内膜增厚至 12 2mm，回声不均，可探及血流信号;磁共振成像示子宫内膜异常信号，考虑子宫内膜癌(B 期);宫腔诊刮病理提示特殊类型子宫内膜样腺癌。行全子宫及双附件切除术、淋巴结清扫术(腹主动脉旁淋巴结、双侧髂内淋巴结、髂外淋巴结、腹股沟深淋巴结及闭孔淋巴结)及大网膜活检术。术后紫杉醇+卡铂方案化疗 4 次，盆腔淋巴结引流区放疗 1 次，随访 6 个月，无复发。大体检查可见子宫右侧宫角、宫体隆起型肿物，大小为2 6 cm 1 6 cm 1 1 cm，切面呈灰白色、实性、质硬，肉眼可见累及肌层，与周围组织分界欠清晰(图 1)。镜下检查可见大部分为高-中分化子宫内膜样腺癌，并于
4、肿物表面浅表处见椭圆形、梭形间质细胞增生，束状或片状分布，散在核分裂象。刮宫标本中此类间质细胞增生更明显，周边部分间质玻璃样变及软骨黏液样变，从而使间质细胞形成索状排列。肿瘤浸润深度超过1/2 肌层厚(0 9 cm/1 7 cm)，浸润肌层前沿可见伴微囊、拉长及碎片状(microcystic，elongated，and fragmented，MELF)的浸润模式，并局灶脉管癌栓，肿瘤内部及周边较多淋巴细胞浸润。宫颈管、双附件、大网膜及多处淋巴结清扫均未见肿瘤(图 2)。免疫组织化学染色:(1)腺上皮:细胞角蛋白AE1/AE3+，波形蛋白(vimentin)+，雌激素受体(estrogen re
5、ceptor，E)90%强阳，孕激素受体(progesterone receptor，P)80%中强阳，细胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)+，上皮细胞膜抗原(epithe-lial membrane antigen，EMA)+，CD10 ，Ki-6770%;(2)增生的间质细胞/索状结构:细胞角蛋白AE1/AE3 ，vimentin+，E ，P ，CK7 ，EMA ，CD10 局灶+，Ki-67 50%;(3)二者均平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)，-抑制素(-inhibin)，PTEN 表达缺失，P53 野生型表达，-catenin 膜+，错配
6、修复蛋白 MLH1 ，PMS2 ，MSH2+，MSH6+(图 3)。病理诊断为高-中分化子宫内膜样腺癌，局部形态特殊，伴有玻璃样变性、索状结构及间质细胞增生的双向分化特点，为国际妇产科联盟(Federation In-ternational of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期中的 B 期。2讨论目前认为 CHEC 是子宫内膜样腺癌的一种特殊形态学变型，2002 年由 Clement 等1 在一篇综述中首次提及，2005 年 Murray 等2 报道了 31 例该病病663北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALT
7、H SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023例，并根据显著的形态学特点对其进行了命名。CHEC 除含有经典子宫内膜样腺癌的成分外，还伴有间质细胞增生及显著的玻璃样变性，增生的间质细胞包埋在玻璃样变性中形成索状、网格状结构，并可伴有黏液样变性与类骨形成。上述成分与经典子宫内膜样腺癌成分移行过渡，呈现出双向分化的形态学特点。文献报道中，绝大多数 CHEC 经典子宫内膜样腺癌成分与特殊形态成分的细胞形态均温和、低级别，核分裂象少见，缺乏多形性及恶性异源性成分，仅有 1 例以 CHEC 成分为主，且细胞异型性显著，为高级别 CHEC3。图 1大体检查可见宫腔隆起型肿物Figure 1Mac
8、roscopically exophytic mass grew in the uterine cavityThe tumor showed typical well to moderately differentiated endometrioid carcinoma component(A，40)and proliferated stromal cells with scatteredmitosis(B，100)Some of the surrounding stroma was hyalinized(C，100)and chondromyxoid(D，200)，which made th
9、e stromal cells forma cord-like arrangement图 2伴索状结构及玻璃样变性的子宫内膜样腺癌镜下特点Figure 2Microscopical features of corded and hyalinized endometrioid carcinomasBoth the endometrioid adenocarcinoma and the proliferating stroma cells were loss of staining for PTEN(A，100)，MLH1 and PMS2(B，100)Proliferated stromal c
10、ells were focally positive for CD10(C，200)图 3伴索状结构及玻璃样变性的子宫内膜样腺癌免疫组织化学染色结果Figure 3Immunohistochemical results of corded and hyalinized endometrioid carcinomasCHEC 双向分化的特点使其在概念上最易与子宫内膜的癌肉瘤混淆。以下几点有助于二者相鉴别:(1)癌肉瘤通常由高级别子宫内膜癌与高级别肉瘤(如高级别子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤或未分化多形性肉瘤等)成分混合而成，肉瘤成分细胞异型性、多形性更为明显，核分裂更为活跃，可伴有异源性成分(如横
11、纹肌肉瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤)。(2)CHEC 与 TP53 基因突变无关，故免疫组织化学染色 p53 蛋白为野生型表达，而癌肉瘤分子改变与子宫内膜浆液癌类似，常见 TP53、PPP21A、763宁博涵，等伴间质细胞增生、玻璃样变性及索状结构的子宫内膜样腺癌 1 例FBXW7 基因突变，因此，p53 蛋白异常表达也有助于 CHEC 与癌肉瘤的鉴别。(3)CHEC 发病年龄相对年轻，而癌肉瘤老年女性更多见。现有研究中，CHEC 确诊时的平均年龄为 33 52 岁，确诊时往往处于疾病早期;而癌肉瘤更多见于绝经后老年女性(通常 60 70 岁)，确诊时 45%的病例已处于期或期4。综上，CHEC 与癌
12、肉瘤虽然均具有双向分化特征，但可能代表形态学谱系的两端，即“低级别癌肉瘤”和“高级别癌肉瘤”。CHEC 普遍存在 CTNNB1 基因突变，导致免疫组织化学染色-catenin 核阳性表达3，5。但需要注意的是，文献报道中-catenin 核阳性表达区域常集中在索状结构与玻璃样变性周围的瘤细胞，故应特别注意观察这些区域是否存在阳性信号3。并且，近半数 CTNNB1 突变的肿瘤仅有少数肿瘤细胞(5%10%)出现-catenin 核阳性表达，这也可能造成判读困难，以上情况均可能导致免疫组织化学染色出现-catenin 假阴性结果5。此外，还有研究指出癌肉瘤中梭形细胞成分也可以出现-catenin核阳
13、性，但基因测序并无 CTNNB1 基因突变6。本例免疫组织化学染色未见明确的-catenin 核阳性表达。鉴于文献中有关 CTNNB1 基因突变与免疫组织化学染色-catenin 核阳性相关性的研究结果不一，结合实际经验，我们认为目前基因测序仍是检测CTNNB1 突变的可靠方法。CTNNB1 突变可导致 Wnt/-catenin 通路异常激活，进而异常激活与上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)相关的基因(如 SNAIL和 ZEB1 等)3。如前所述，CHEC 索状结构与玻璃样变区域周围的肿瘤细胞常出现-catenin 核阳性，而远离玻璃
14、样变区域的经典子宫内膜样腺癌-catenin 核染色弱或消失，故推测 Wnt 通路在经典的腺癌与特殊形态之间的过渡区最为活跃，可能是CHEC 双向分化的分子基础。Murray 等2 的研究也认为 CHEC 间质中特殊形态的肿瘤细胞是由子宫内膜样腺癌转化而来，但孙艺华等7 则认为 CHEC 的索状结构可能是子宫内膜间质细胞转化而来。本例增生的间质细胞 CK 阴性、EMA 阴性、CD10 局灶阳性，更支持 CHEC 的索状结构由子宫内膜间质细胞转化而来的观点。既往研究病例中，CHEC 特征性的双向分化区域往往出现在肿瘤表面，少数情况下也可出现在肿瘤浸润最深处2，8。本例双向分化区域即发生在肿瘤表浅
15、处，在宫腔刮除标本中可见增生的间质细胞，部分间质玻璃样变性，形成索状结构，双向分化区域约占全部刮宫标本的 40%;而在根治切除标本中，肿瘤组织全部取材，仅在 1 张切片中的肿瘤表面发现椭圆形、梭形间质细胞小片状增生，并不伴有明显的玻璃样变性(最大径 5 mm)，即文献中所描述的伴有梭形细胞的子宫内膜样腺癌(endometrioid car-cinoma with spindle cells，ECS)1。可见，ECS 与CHEC 本质上是同一个疾病，只是玻璃样变性程度不同所造成的形态差异。如果不熟悉上述特点，可能造成刮宫与根治标本病理诊断不一致。本例患者免疫组织化学染色 MLH1/PMS2 阴性
16、，MSH2/6 阳性，子宫内膜癌分子分型检测 MSI 基因的 55 个微卫星位点提示微卫星高度不稳定，分子分型为错配修复缺陷型(mismatch repair deficient，MMd)。既往研究对 16 例 CHEC 进行了分子分型，其中 13 例为无特定分子特征型(non-specificmolecular profile，NSMP)，2 例为 p53 突变型(p53abnormality，p53abn)，仅 1 例为 MMd 型3，6，即大部分 CHEC 属于 NSMP 型。目前 CHEC 预后方面尚缺乏大宗研究。2005 年 Murray 等2 随访 18 例CHEC 患者(随访时间 2 115 个月，平均 34 4 个月)，其中15 例无病生存，1 例带病生存，1 例死于疾病，1 例死于其他原因。孙艺华等7 研究中随访 4例均无病生存(随访时间 7 68 个月，平均 26 5 个月)。也有研究指出 CHEC 可能预后不良，比如Ladwig 等3 随访 6 例，2 例在确诊后 4 年左右死于本病，2 例在 13 个月内复发，其余 2 例无病生存，此研究中复发与死亡的 4 例中
