1、第 卷 第 期 年 月 成都大学学报（自然科学版）（）文章编号：（）：收稿日期：基金项目：四川省自然科学基金面上项目（）作者简介：陈雪玲（），女，硕士研究生，从事有机合成及其在材料中的应用研究：通信作者：张 振（），男，博士，副教授，从事有机合成及其在材料中的应用研究：吡啶并，嘧啶酮骨架的合成方法研究进展陈雪玲，支罗辰，覃 镜，谢锈玫，李俊杰，冯 超，窦晓彤，张 振（成都大学 机械工程学院，四川 成都；华能酒泉发电有限公司，甘肃 酒泉）摘 要：吡啶并，嘧啶酮是重要的含羰基杂环化合物，高效地合成此类物质具有十分重要的意义 总结了此类化合物的主要合成方法，并分析了各个方法的优劣势 总体来看，主要存
2、在的问题有方法适用范围有限，合成底物获取困难，或者条件比较苛刻，这在工业应用上有一定局限性，有待进一步的发展 最后，对该领域的研究方向提出了一些展望，以期对后续的相关研究提供帮助关键词：吡啶并，嘧啶酮；合成方法；羰基化；研究进展中图分类号：；文献标志码：引 言氮杂环化合物在天然产物、材料和药物化学中有着重要的作用，一直备受关注 其中，吡啶并，嘧啶酮（，）是一类非常重要的含羰基杂环化合物 许多天然产物和材料分子的组成部分含有这样的结构单元，并且这类骨架分子也广泛地存在于药物分子中，此类衍生物可应用于镇定剂、平喘剂、抗过敏剂、抗精神病药或表现出镇痛活性和人血小板聚集抑制特性等 因此，提升反应效率、
3、拓展反应底物范围，以及反应条件更加温和是该类化合物合成重要研究方向 本文系统地总结了近些年来 的合成方法，同时，对比了几种合成方法的优缺点，对 的研究前景进行了展望 氨基吡啶与酮酸酯反应 合成法 氨基吡啶是一类廉价易得的商业化试剂，氨基吡啶与 羰基酸酯缩合 环化反应合成，是一种常见的合成 方法 等通过氨基吡啶与酰卤酸酯，在多聚磷酸（）及三氯氧磷（）作用下缩合环化，得到了一系列含卤素取代的 结构，并通过进一步衍生得到一系列有生物活性的生物分子 等利用杂环合成中常用的 合成子 烷氧基取代的烯基三氯甲基酮和 氨基吡啶在乙醇中回流得到 位取代的（见图）通过分析反应机制（见图），认为该反应是经过烯胺中间
4、体发生分子内的环化而得到最终产物45%80%yieldEtOHreflux,5 h+图 氨基吡啶与 合成子在乙醇中反应合成 EtOHreflux,5 h图 氨基吡啶与 合成子反应合成 的反应机制 该合成方法具有操作简单，反应条件比较温和，反应时间较短并且产率较高的特点，收率一般可以达到，但是底物拓展范围有限，一定程度上限制了该方法的进一步应用，因此，还需要对该方法进行改进 钨磷杂多酸铝盐催化 合成法 年，等报道了一种利用钨磷杂多酸铝盐（）作为催化剂来催化实现 的合成方法（见图），该方法反应速度快，产率高，催化剂制备方便、催化活性高且可以回收利用研究表明，催化剂用铝离子完全交换了钨磷杂多酸中的氢
5、质子，所以引入了更多数量的路易斯酸位点，提高了催化剂的活性，使反应可以在温和的反应条件下进行up to 96%yieldAlxP3-xW12O40,EtOHreflux,12 min+图 催化 氨基吡啶与 合成子合成 研究机制表明，氨基吡啶与，二羰基衍生物之间的相互作用是通过烯胺的中间体进行的，具体为，氨基吡啶与，二羰基化合物结合形成碳负离子中间体，碳负离子从氨基中攫取一个质子，得到中间产物烯胺，中间产物通过 催化脱水后得到最终产物（见图）+EtOHreflux,12 minAlxP3-xW12O40图 催化 氨基吡啶与 合成子合成 的反应机制 催化 合成法 年，等报道了一种在 催化下，氨基吡
6、啶与丙炔酸酯在氯苯中通过 加成分子内环化反应合成 取代 的方法 该方法区域选择性很好，这为 位取代 的合成提供了更加方便快捷的方法（见图）AgSO3CF3PhCl,120,24 hup to 85%yield+图 催化 氨基吡啶与 合成子反应合成 另外，氨基吡啶芳环上无论是给电子基团或吸电子基团，反应均可以很好地进行 该反应同样具有很好的实用性，可以在标准条件下以较高的收率得到具有 反向激动剂的生物活性分子 等同样给出了反应机制（见图）首先吡啶氮和丙炔酸酯的三键与 配合物进行配位形成中间体；然后通过 加成反应得到中间体；中间体 随后通过质子化过程转化为中间体；在高温条件下，中间体 可以转化成为
7、同构型；最后在碱性条件下通过分子内亲核加成消除机制环化得到最终产物+AgXMichael additionhigh temperaturebase-EtOHABDC-H+-Ag(I)图 催化氨基吡啶与 合成子合成 的反应机制 以上是通过 氨基吡啶作为原料之一合成目标 结构 总体来讲，此大类方法一直是合成 采用较多的方法，底物 氨基吡啶为结构易得的商业化试剂，且部分反应操作较为简单，而不同的是与 氨基吡啶发生环化反应的对应化合物 相对来讲，对应化合物中的二羰基化合物和炔酯类化合物都容易得到，但这类化合物参与反应，需要加入银盐或自制的催化剂，同时也需要较高的温度 除通过氨基吡啶作为原料之一合成目标
8、 结构，近些年来，也有直接通过羰基化法合成 结构 异氰酸酯为羰基源 合成法 年，等报道了一种由亚胺与异氰酸酯合成 的方法（见图）该方法的羰基源是对甲苯磺酰基异氰酸酯，实现了亚胺的羰基化关环反应，可以得到一系列，取代的（2.0 equiv）up to 94%yield+toluene80,10 min图 异氰酸酯参与的亚胺羰基化反应合成 对于该反应的反应机制，首先亚胺 会异构化，然后再与对甲苯磺酰基异氰酸酯发生亲核进攻，得到酰胺中间体；酰胺中间体 中的甲苯磺酰亚 第 期 陈雪玲，等：吡啶并，嘧啶酮骨架的合成方法研究进展胺会解离出去，得到具有烯酮部分的；中乙烯酮和亚胺部分发生分子内环化，得到 吡啶
9、并，嘧啶酮衍生物（见图）ABDCTsN=C=0E图 异氰酸酯参与的亚胺羰基化反应合成 的反应机制 该法使用异氰酸酯作为羰基来源，具有很高的反应效率，得到一系列很高产率的，取代的 但是该法需要反应的时间较长，反应温度较高，而且较大的异氰酸酯用量使得这一方法原子利用率大大降低，原子经济性不太好 为羰基源 合成法 年，等以 为羰基源，利用钯催化 键活化的策略，实现了 键的内酰胺化反应合成（见图）该法产率高，使用 作为羰基源，很好地避免了异氰酸酯的使用，底物适用范围广，可兼容多种官能团包括腈、氯、烷氧基、羰基、硝基和杂芳基等，同时利用该方法可进一步构建更复杂的生物分子骨架 但是此合成方法需要当量的氧化
10、剂，并且使用的 有毒，另外，金属铜盐作为氧化剂增加了重金属残留的风险，可能会影响其在工业中的应用+（1 atm）up to 94%yieldPd（OAc）2(10 mol%)Cu(OAc)2(1.0 equiv)Kl(1.0 equiv)DABCO(1.0 equiv)DMF,100,24 h图 参与的钯催化氧化羰基化反应合成 研究机制表明，该过程为 （）催化 键活化，插入，最终还原消除得到目标产物（）被 （）氧化为 （），从而进入下一催化循环 具体为，从亚胺 烯胺 衍生的异构化烯胺 可被 （）亲电进攻产生钯环中间体；中间体 可异构化形成钯环中间体；随后，在中间体碳的氮钯键上的配位和迁移插入产
11、生了七元环钯酰基物种；其可通过 （）还原消除进一步得到羰基化环酰胺化产物；同时产生 （），（）可被（）盐氧化，产生催化活性的 （）催化剂进行下一轮催化循环（见图）另外通过对比发现，该法如果不使用碘化钾作为添加剂会导致产率显著降低，可能是因为碘化物阴离子可以提高羰基化效率ABCFEDBABCOPd（II）CO图 参与的钯催化氧化羰基化反应合成 的反应机制 为羰基源 合成法（吡啶）亚胺（）键内酰胺化反应合成 的方法，具有高原子经济性和步骤经济性的优点，而实现这一转化的关键是寻找合适的羰基来源 基 于 长 期 对 参 与 的 羰 基 化 反 应 的 研究，年，等以 为羰基源实现上述转化（见图）该方法
12、是一种新颖的（）键羰基化的方法，且在反应中，无需过渡金属和氧化剂的参与，只需要加入过量的碱R1,R2,R3=alkyl.aryl (1 atm closed)+LiOtBu(4.5 equiv)DMF,24 h,130 图 参与的（）键内酰胺化合成 反应机制表明，在强碱 的存在下进行去质子化形成；其可进一步与 反应生成中间体 和；在标准条件下，可能与反应生成；在碱的存在下，进一步转化为 此外，也可能转化为，其经历环化反应以提供所需的产物（见图）值得一提的是，采用相同的策略，年，等以 为硫羰基源实现了吡啶，嘧啶硫酮的合成（见图）该方法以高效经济的方式制成都大学学报（自然科学版）第 卷 ABCFE
13、DGLiOtButBuO-tBuOH-CO32-CO2baseCO2LiOtBu-HCO3-base图 参与的（）键内酰胺化合成 的反应机制备了吡啶，嘧啶硫酮，具有底物范围广，官能团耐受性好及易于扩展等特点R1,R2,R3=alkyl.aryl (1.5 equiv)LiOtBu(4.5 equiv)THF,24 h,130 up to 99%yield+图 参与的（）键内酰胺化合成吡啶，嘧啶硫酮 以上是通过直接羰基化法合成目标 结构，总体来讲，此大类方法是近些年来研究的重点 此类反应的一个特点就是从设计合适的底物出发，通过直接一步羰基化得到目标产物，底物为亚胺类化合物，合成方法相对较多，这也
14、为 合成提供了非常好的参考和指导 结 语本文总结了 种合成 的方法，并对比了各个合成方法的优劣势 从整体来看，从氨基吡啶原料出发合成 结构的方法，操作简便，在原料齐备的情况下，通过简单的加热即可实现，但也存在一定的问题：）部分底物获取相对困难，合成中涉及的，二羰基化合物、，不饱和羰基化合物与炔酸酯类化合物，只有一部分可以方便得到，但相当一部分合成较为困难，且合成成本较高；）适用范围有限，嘧啶环上的取代基，多为一些烷烃或是芳烃取代基，而一些其他的取代基则较难引入，这样就限制了反应的进一步应用，不能很好地实现结构多样性的 合成；）个别方法引入了重金属盐，不仅提高了反应的成本，且重金属离子的引入也为
15、后续药物的合成提供了不便等 而通过直接羰基化反应实验 合成的方法，底物是合成较为成熟的亚胺类化合物，这样在底物上有了一定的拓展，且在设计反应时，也比较方便，除去羰基部分就是所需要的原料但此类方法，整体上需要一个较为严格的反应条件，例如，很多情况下需要无水无氧的环境，这在操作上较为复杂，且个别情况下也需要引入重金属盐 当然，由于 结构是一个热力学上驱动的产物，所以 类方法共同的一个特点就是需要较高的温度（回流或是 以上），这在合成过程中需要消耗大量的能量从而产生较多的碳排放鉴于 结构的重要性，努力寻找更为高效、经济又绿色的合成路线至关重要，目前，主要面临 个方面的问题：）如何将原料的易得性和合成
16、的可操作性有效地结合起来，是该领域发展首先要解决的一个问题；）如何将反应的温度最大程度地降低，反应时间缩短；）随着当代化学光催化与电催化的蓬勃发展，如果将光催化和电催化 类有效而绿色的催化模式引入到 的合成中，将会是一个巨大的挑战，当然也可以更好地实现 的合成综合以上合成方法，以 为羰基源的 合成方法有着无过渡金属参与反应，底物范围广，官能团耐受性好，易于扩展，以及产品衍生化的优点，如果可以进一步改善反应操作问题并引入合适催化剂降低反应能耗（例如光催化和电催化），将会为未来 合成领域的发展提供更好的方案参考文献：，（），（）：，（）：，：，第 期 陈雪玲，等：吡啶并，嘧啶酮骨架的合成方法研究进展 ，（）：，（），（），（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（责任编辑：伍利华），（，；，）：，（），：，；成都大学学报（自然科学版）第 卷
