1、医学基础与药学研究88地塞米松植入剂研究进展（综述）李德明1 赵 亮2,3 宣凤琴1【中图分类号】R774【文献标识码】【文章编号】2097-0196（2023）01-0088-04【摘 要】植入型给药系统（植入剂）具有生物利用度高，直接作用于靶部位，延长作用时间以提高患者顺应性等特点。地塞米松是一种经典的抗炎、免疫抑制药物，但传统的给药方式会引起一些副作用。因此，开发地塞米松植入剂对提高疗效和用药安全性具有重要意义。该文就地塞米松植入剂在几类疾病治疗中的应用和研究进展进行综述，为开发地塞米松植入剂提供参考。【关键词】植入剂地塞米松药物载体药物治疗给药系统doi：10.20072/ki.iss
2、n2097-0196.2023.01.031植入剂（植入型给药系统）指将药物与辅料制成小块状或条状供植入体内的无菌固体制剂1。与传统的口服、注射给药途径相比，具有以下优点：避免首过效应、不存在表皮吸收障碍和胃肠道降解，提高生物利用度；药物作用于靶部位，避免对其他组织产生副作用，能长时间稳定控制血药浓度或靶向部位药物浓度；载药量高，体积较小，可减少使用剂量，延长药物作用时间，提高患者顺应性。地塞米松是一种糖皮质激素，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛应用于多种疾病的治疗，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病等。但传统的治疗方法可能造成一些副作用。如
3、治疗肾病综合征时，可能发生严重感染、骨质疏松和股骨头坏死等合并症2；冲击治疗脑水肿时，可能发生消化道出血、肾上腺皮质功能抑制、低血钾、高血糖以及精神症状等并发症3。因此，开发地塞米松植入型给药系统（地塞米松植入剂），对提高药物疗效，减轻副作用，提高用药安全性和患者顺应性具有十分重要的意义。本文就地塞米松植入剂在几类疾病治疗中的应用和研究进展进行综述，以期为开发地塞米松植入剂提供参考。1 地塞米松植入剂在肿瘤辅助治疗中的应用在开发抗癌药/地塞米松联合植入剂方面，国内外已经进行了一些研究。Popilski等4以紫杉醇和地塞米松为活性成分，以癸二酸-蓖麻油酸酐共聚物为载体制备了紫杉醇/地塞米松瘤内植
4、入剂，用于乳腺癌的治疗。小鼠乳腺注射接种4T1-Luc细胞（转染萤火虫荧光素酶的小鼠乳腺腺癌）造模，形成肿瘤后在瘤内单次注射单药（紫杉醇或地塞米松）植入剂或联合植入剂。结果表明，与仅注射单药植入剂相比，注射联合植入剂的荷瘤小鼠肿瘤体积显著降低，给药28d后肿瘤代谢活性也显著降低。不过实验终点时（给药28d）所有组均出现了肺转移瘤（联合植入剂组的肺重稍低于其他组，但无统计显著性）。利用聚己内酯（PCL）5和多肽为载体的含地塞米松的抗癌植入剂型也有报道。表1总结了地塞米松植入剂在癌症治疗中的应用进展。表1 地塞米松植入剂在癌症中的应用应用/疾病剂型活性成分载体/主要组分制备方法给药途径/实验动物文
5、献乳腺癌瘤内植入剂PTX/DEX癸二酸-蓖麻油酸酐共聚物混合瘤内单次注射/小鼠4肿瘤 植入剂 DEXPCL热熔挤出未提及5抗癌小分子水凝胶DEX/PTX多肽化学合成、多肽固相合成未提及6注：PTX为紫杉醇，DEX为地塞米松，PCL为聚己内酯2 地塞米松植入剂在神经系统疾病治疗中的应用近年来，地塞米松植入剂应用于神经系统疾病的治疗包括脊髓损伤修复、炎症反应性胶质细胞增生、椎间盘髓核变性等（见表2）。表2 地塞米松植入剂在神经系统疾病中的应用疾病/应用 剂型 活性成分载体/主要组分制备方法给药途径/实验动物文献脊髓损伤修复组织工程支架DEXPLGA/胶原蛋白/PCL/大鼠BMSCs微球：乳化溶剂挥
6、发法；支架：静电纺丝技术脊髓损伤部位植入/大鼠7脊髓损伤引起的炎症反应性胶质细胞增生纳米线膜DSPPpy电聚合放置在损伤脊髓的背侧区域/小鼠8椎间盘髓核变性微球/支架DEX/TGF-3PLGA/肝素载DEX的PLGA微球：w/o/w乳化技术注射进第7/8和8/9段尾椎的髓核内/SD大鼠9注：DEX为地塞米松，PLGA为丙交酯乙交酯共聚物，PCL为聚己内酯，BMSCs为骨髓间充质干细胞，DSP为地塞米松磷酸钠，Ppy为聚吡咯，TGF-3为转化生长因子-3 作者单位：1.安徽职业技术学院环境与生命健康学院 安徽合肥 230011 2.合肥中人科技有限责任公司 安徽合肥 230051 3.合肥工业大
7、学控释药物研究室 安徽合肥 230051基金项目：安徽省教育厅自然科学重点项目（编号：KJ2019A0986）作者简介：李德明，男，硕士，副教授通信作者：赵亮，男，硕士2022-12-07收稿，2023-01-15修回89安徽医专学报 2023 年 22 卷第 1 期2.1脊髓损伤修复脊髓损伤是由直接损害脊髓实质和相关的脊神经造成的损伤。传统的治疗方法，如组织或外周神经移植经常面临供体短缺、发生感染性疾病相关的免疫问题等弊端，利用组织工程生物材料作为神经损伤后支架材料已经成为研究热点。王维等7先以乳化-溶剂挥发法制备地塞米松微球，再采用静电纺丝技术，以胶原蛋白和PCL为原料制备复合地塞米松微球
8、的纤维纳米支架。将提取自大鼠骨髓腔并传代培养的骨髓间充质干细胞与支架共培养3d后，生长状况良好。将2mm复合支架植入脊髓缺损模型大鼠的脊髓切除部位，材料与宿主无免疫反应，且随着时间的延长逐步降解。研究认为，地塞米松复合聚己内酯胶原支架材料生物相容性良好，有望成为脊髓损伤组织工程研究中的重要支架材料。2.2其他神经系统相关疾病 GaoW等8以地塞米松磷酸钠为活性成分，以聚吡咯为载体，采用电聚合方法制备了掺杂地塞米松的聚吡咯纳米线膜，用于改善脊髓损伤引起的炎症反应性胶质细胞增生。LiangCZ等9以地塞米松和转化生长因子-3为活性成分，以PLGA（丙交酯乙交酯共聚物）和肝素为载体制备了一种载药微球
9、细胞支架，用于椎间盘髓核变性的治疗。3 地塞米松植入剂在眼科疾病治疗中的应用地塞米松植入剂在眼科疾病治疗中的应用已经比较成熟。目前已有3种商品化地塞米松眼用植入剂上市。此外，国内外学者们还研制了各种类型的非商品化地塞米松眼用植入剂。以下就地塞米松眼用植入剂的商品化情况和研究进展作综述。3.1商品化地塞米松眼用植入剂目前商品化的地塞米松眼用植入剂已经上市，分别为：爱尔兰艾尔建制药公司开发的地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex（傲迪适）。美国奥克兰斯制药公司生产的地塞米松缓释微粒Surodex（思诺迪清）。美国OcularTherapeutixInc.研发的地塞米松缓释泪点塞（Dextenza）。
10、基本信息汇总于表3。表3 商品化地塞米松眼用植入剂汇总商品名处方外观&尺寸规格释药时间用法适应证不良反应批准上市时间来源及文献傲迪适(Ozurdex)DEX/PLGA棒状,6.5 mm0.45 mm0.7 mg6个月用22-G针头经睫状体平坦部注入玻璃体腔治疗成年患者中由BRVO或CRVO引起的黄斑水肿眼压增高、结膜出血等美国：2009，欧盟：2010，中国：2017药品说明书、美国FDA文件思诺迪清(Surodex)DEX/PLGA/HPMC圆柱体,1 mm0.5 mm0.06 mg710天放入眼前房适用于由于白内障摘除并植入人工晶体后引起的术后眼内炎症偶可出现眼压升高,但均为可逆性中国：1
11、999药品说明书、10-11DextenzaDEX/PEG/荧光黄等棒状,长3mm 0.4 mg30天眼科手术后插入下泪点进入泪小管眼科手术后的眼内炎症和疼痛,过敏性结膜炎相关眼部瘙痒前房炎症反应及眼内压升高美国：2018美国FDA文件、公司网页注：DEX为地塞米松，PLGA为丙交酯乙交酯共聚物，BRVO为视网膜分支静脉阻塞，CRVO为中央静脉阻塞，HPMC为羟丙基甲基纤维素，PEG为聚乙二醇。目前在国家药品监督管理局网站上的药品数据库里已查不到相关信息3.2非商品化地塞米松眼用植入剂除了商品化的地塞米松眼用植入剂已应用于临床，学者们还研制了各种类型的地塞米松眼用植入剂，研究其对眼科疾病治疗的
12、安全性和有效性。早年的眼用植入剂多采用非降解的EVA（乙烯-醋酸乙烯共聚物）等作为载体；近年来，多采用具有生物降解特性的PLGA、PLA（聚乳酸）、PCL等。WonJY等12以贝伐单抗（BEV）和地塞米松为活性成分，以PCL和藻朊酸盐为载体，采用3D同轴打印技术制备了药棒，用于视网膜血管疾病的协同治疗。药棒由核心和外壳组成，其中核心为载有地塞米松的藻朊酸盐水凝胶，外壳为载有BEV的PCL。大鼠造激光诱导脉络膜新生血管模型。短期疗效考察结果显示，与玻璃体内注射BEV相比，玻璃体内注射药棒不仅具有同样的抑制血管新生疗效，而且能够抑制由眼组织创伤带来的炎症反应。长期疗效考察结果显示，注射BEV组的组
13、织观察到了新血管生成，而药棒仍表现出良好的抑制血管新生效果，表明药棒能明显促进BEV的长期抗血管新生效果。研究认为这种药棒能为治疗各种类型的视网膜血管疾病提供可供选择的治疗方法。BoiaR等13以地塞米松为活性成分，以PCL和糖原质为载体，采用绿色超临界二氧化碳发泡/混合方法（SFM），制备了眼内植入剂，用于慢性视网膜疾病的治疗。体外释药行为显示，与热熔技术制备的载药（地塞米松）植入剂相比，SFM制备的载药植入剂可使药物在初期具有更快的释放速率，80d后仍有约35%的地塞米松未被释放；体外细胞安全性实验结果显示，SFM制备的空白PCL植入剂不会引起细胞死亡以及神经元数量的减少，因而对视网膜细胞
14、无毒性作用。生化分析显示SFM制备的空白PCL植入剂在体内外均不会引起炎症反应。将SFM制备的空白PCL植入剂插入Wistar大鼠玻璃体1y后，视网膜的功能，结构和解剖构造并未发生改变。研究认为这种植入装置具有良好的眼内耐受性，以及长期释放药物的能力，有希望转医学基础与药学研究90化为临床应用。除以上类型的载体外，使用硅14、聚氨酯15、聚吡咯16、硅酮17、硅橡胶18等材料作为植入剂载体的地塞米松眼用植入剂也有报道，见表4。表4 非商品化地塞米松植入剂在眼科中的应用应用/疾病剂型/设备类型活性成分载体/主要组分制备方法给药途径/实验动物参考文献视网膜血管疾病药棒BEV/DEXPCL/藻朊酸盐
15、3D同轴打印玻璃体内注射/挪威大鼠12慢性视网膜疾病眼内植入剂DEXPCL/糖原质SFM眼内植入/Wistar大鼠13非感染性葡萄膜炎纳米粒DSPPLGA/普朗尼克F127溶剂扩散纳米沉淀法结膜下注射/Lewis大鼠19慢性眼科疾病眼内植入剂DEX/比马前列素纳米通道膜纳米膜控制法玻璃体内注射或植入/人眼模型14内毒素诱导性葡萄膜炎脉络膜前植入剂/片材DEX聚氨酯聚合膜：浇筑；DEX掺入：分散脉络膜前植入/Lewis大鼠15老年性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿电控递药系统/眼植入剂DSPPpy电聚合/溶剂洗涤未提及16慢性眼部疾病巩膜植入剂DEX硅酮压敏胶溶剂法巩膜植入/未进行体内实验17眼后段疾病
16、眼周囊递药系统DSP液体硅橡胶膜控法植入特农氏囊/新西兰白化兔18注：BEV为贝伐单抗，DEX为地塞米松，PCL为聚己内酯，SFM为绿色超临界二氧化碳发泡/混合方法，DSP为地塞米松磷酸钠，PLGA为丙交酯乙交酯共聚物，Ppy为聚吡咯4 总结与展望近些年来，各种商品化和非商品化的地塞米松植入剂被开发出来，应用于临床和研究中，取得了长足的进展。商品化的地塞米松植入剂均用于眼部疾病，非商品化的地塞米松植入剂涉及癌症、耳部疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、眼科疾病、骨/软骨修复、植入/移植后副反应等的治疗。作为一种新的给药系统，植入剂能够克服传统给药系统带来的弊端，但是也存在一些问题，比如应用地塞米松玻璃体内植入剂（傲迪适）治疗黄斑水肿后，可能会导致眼压升高，增加白内障的风险，目前的干预手段是药物治疗。除此以外，已获批上市的地塞米松植入剂仅局限于治疗眼部疾病。因此，开发出无副作用或副作用较低的，针对更多疾病的地塞米松植入剂是未来研究人员努力的方向。参考文献1 毛世瑞,尹莉芳,邓意辉,等.药剂学M.第4版,北京:中国医药科技出版社,2019：277.2 秦志强,范慢利,王坤,等.地
