1、综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.0 8.0 2 5网络首发 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 2 1 3.1 6 0 3.0 0 2.h t m l(2 0 2 3-0 2-1 3)N P R L 2基因的研究进展*陈志雄1 综述,唐 伟2,郑 斌3 审校(1.重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心 4 0 0 0 3 0;2.重庆医科大学附属第一院泌尿外科 4 0 0 0 1 6;3.重庆市荣昌区人民医院
2、泌尿外科 4 0 2 4 6 0)摘要 氮渗透酶调节酶2(N P R L 2)基因既往被称为肿瘤候选基因4,定位于人染色体3 p 2 1.3区域。该基因目前已在肺癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌和膀胱癌等多种肿瘤和某些非肿瘤疾病(如癫痫等)中得到研究,但有关其机制的报道存在差异。近年来,研究发现N P R L 2在细胞氨基酸缺乏状态下参与mTO R C 1信号通路的调控并能影响细胞自噬。鉴于该基因功能的多样性和在肿瘤等疾病中的重要性,该文梳理了N P R L 2基因分子结构、细胞组织分布、生物功能学的研究现况并作一综述,以便于为该基因的后续研究提供信息便利。关键词 氮渗透酶调节酶2;肿瘤;
3、基因;综述 中图法分类号 R 7 3-3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)0 8-1 2 4 8-0 5R e s e a r c h a d v a n c e s o f N P R L 2 g e n e*CHEN Z h i x i o n g1,T ANG W e i2,ZHENG B i n3(1.G a s t r o i n t e s t i n a l O n c o l o g y C e n t e r,C h o n g q i n g U n i v e r s i t y C a n c e r H o s p i t a
4、 l,C h o n g q i n g 4 0 0 0 3 0,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y,R o
5、 n g c h a n g P e o p l es H o s p i t a l,C h o n g q i n g 4 0 2 4 6 0,C h i n a)A b s t r a c t N i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r l i k e 2(N P R L 2),f o r m e r l y k n o w n a s t u m o r s u p p r e s s o r c a n d i-d a t e 4(TU S C 4),i s l o c a t e d o n h u m a n c h r o
6、 m o s o m e 3 p 2 1.3.A t p r e s e n t,t h i s g e n e h a s b e e n s t u d i e d i n a v a r i e t y o f t u m o r s(l u n g c a n c e r,b r e a s t c a n c e r,k i d n e y c a n c e r,c o l o r e c t a l c a n c e r,p r o s t a t e c a n c e r,b l a d d e r c a n c e r,e t c.)a n d s o m e n o
7、n-t u m o r d i s e a s e s(e p i l e p s y),b u t t h e r e a r e d i f f e r e n c e s i n t h e r e p o r t s o n i t s m e c h a n i s m,a n d t h e r e a r e e v e n c a n c e r-p r o m o t i n g e f f e c t s i n s o m e t u m o r s.I n r e c e n t y e a r s,t h e s t u d y f o u n d t h a t N
8、 P R L 2 i s i n v o l v e d i n t h e r e g u l a t i o n o f mTO R C 1 s i g n a l i n g p a t h w a y a n d c a n a f f e c t a u t o p h a g y i n t h e a b s e n c e o f a m i n o a c i d s i n c e l l s.I n v i e w o f t h e d i v e r s i t y o f f u n c t i o n s o f N P R L 2 g e n e a n d i
9、 t s i m p o r t a n c e i n t u m o r a n d o t h e r f i e l d s,t h i s p a p e r r e-v i e w s t h e c u r r e n t r e s e a r c h s t a t u s o f N P R L 2 g e n e m o l e c u l a r s t r u c t u r e,c e l l t i s s u e d i s t r i b u t i o n a n d b i o l o g i c a l f u n c t i o n,s o a s t
10、 o p r o v i d e t h e i n f o r m a t i o n c o n v e n i e n c e f o r t h e f o l l o w-u p r e s e a r c h o f N P R L 2 g e n e.K e y w o r d s n i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r-l i k e 2;t u m o r;g e n e;r e v i e w 氮渗透酶调节酶2(n i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r-l
11、i k e 2,N P R L 2)基因发现至今已有2 0余年。最初,研究人员通过基因芯片结合生物信息学,发现小细胞肺癌患者染色体3 p 2 1.3区域有约6 3 0 k b区域含多种抑癌基因(t u m o r s u p p r e s s o r g e n e s,T S G s),其中就包括N P R L 2基因。N P R L 2基因起初被认为是一种抑癌候选基因,早期的生物信息学预测和功能学研究提示其参与细胞周期、凋亡和D NA损伤修复通路1,随后有研究发现其在乳腺癌2、肾癌3-4、结直肠癌5中发挥抑癌作用。随着研究的深入,近年来发现N P R L 2在其他肿瘤(例如宫颈癌、前列腺
12、癌、膀胱癌等)中呈高表达6-8,甚至发挥促癌细胞生长作用。在功能方面,研究发现N P R L 2不仅参与溶酶体转运和氨基酸代谢9、西罗莫司靶蛋白复合物1(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n c o m p l e x 1,mTO R C 1)形 成6,1 0和 自噬1 1-1 2,也 参 与 癫 痫 的 重 要 发 病 机 制1 3。这 提 示N P R L 2基因在不同组织、不同细胞中的功能存在明显差异。鉴于N P R L 2基因与肿瘤、代谢和癫痫等密切相关,本文梳理相关文献研究,对该基因的结构、表达分布、生物学功能做一综述,
13、为后续研究提供信息便利。1 N P R L 2结构和组织分布特点1.1 一般概况8421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期*基金项目:重庆市卫生健康委员会面上项目(2 0 1 6 M S XM 1 8 2)。作者简介:陈志雄(1 9 8 5-),主治医师,博士,主要从事胃肠肿瘤外科基础与临床研究。通信作者,E-m a i l:z b 0 5 1 51 6 3.c o m。2 0 0 0年,L E RMAN等1 4报道小细胞肺癌细胞染色体3 p 2 1.3区存在约1 2 0 k b纯合缺失区域,该区域含多种T S G s,其中包括N P R L 2。N P R L 2基因有以下别名:N
14、 P R 2基因、N P R 2 L基因、肿瘤候选基因4(t u m o r s u p p r e s s o r c a n d i d a t e 4,TU S C 4)和F F E V F 2。该基因编号位1 0 6 4 1,精确定位于3 p 2 1.3 1,共7种剪接变体1 4,其中完整者具有1 0个内含子、1 1个外显子,编码3 8 0个氨基酸,相对分子质量为4 3.71 03,部分剪接变体因无义介导的mR NA降解(n o n s e n s e-m e d i a t e d mR NA d e c a y,NMD)不能翻译成蛋白,但某些突变可能引起N P R L 2蛋白结构异
15、常而参与癫痫发病1 3。N P R L 2的 蛋 白 质 生 物 信 息 学(W o L F P-S O R T)预测其细胞定位为细胞质,后续研究6,9-1 0证实其细胞质定位,并且参与某些蛋白复合体(如GA-TO R 1)并协助mTO R C 1转运到溶酶体表面以发挥后续功能6,1 0。该蛋白具有2个部分,其中氨基酸残基6 27 9的肽段为核定位序列(n u c l e a r l o c a l i z a t i o n s e q u e n c e,N L S),残基8 69 8的肽段(颗粒蛋白)定性为蛋白结合域。N P R L 2在物种间具有高度保守性:酿酒酵母、蠕虫和果蝇的该基因
16、全长有6 5%的同源性;小鼠N P R L 2编码的蛋白与人有9 7%的部分相同。某些转录因子如c-J u n1 5、E 2 F 1/F O X O 11 6参与N P R L 2的转录调节。1.2 正常组织和肿瘤组织中的表达情况根 据T h e H u m a n P r o t e i n A t l a s的 数 据(h t-t p s:/www.p r o t e i n a t l a s.o r g/),N P R L 2基因及其编码蛋白在不同正常组织中存在差异,在大脑皮质、海马和尾状核、肝脏、平滑肌和脂肪组织中几乎无表达,在胃组织中表达丰富,其他组织有少量表达。另外,在T C GA数据库中的1 7个瘤种之间,N P R L 2的表达也存在差异。在基因水平层面,N P R L 2在尿路上皮癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌中相对其他瘤种表达更为丰富。在蛋白层面,N P R L 2在某些淋巴瘤、肺癌、结直肠癌和乳腺癌中表达相对丰富,而在其他肿瘤中低表达甚至不表达。有学者在肝癌1 7、结肠癌1 8小样本临床研究中发现N P R L 2呈低表达,因样本数量少、试验检测方式、抗体种
