1、综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.0 8.0 2 4网络首发 网络首发:h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 1 3 0.1 5 5 7.0 1 3.h t m l(2 0 2 3-0 1-3 0)A S X L 1突变促进高危MD S患者疾病进展的机制及潜在治疗靶点*黄龄乐 综述,王 利 审校(重庆医科大学附属第一医院血液内科 4 0 0 0 1 6)摘要 骨髓增生异常综合征(MD S)是一种异质性的髓系
2、克隆性造血疾病,以骨髓造血功能异常、外周血细胞减少及急性髓系白血病转化风险增加为特点。附加性梳样结构1(A S X L 1)突变是MD S患者常见基因突变,尤其在国际预后积分系统(I P S S)危险分层的高危组或进展期患者中发生频率更高,且提示预后不良。A S X L 1突变蛋白通过干扰与组蛋白相互作用,影响染色质凝缩状态调控基因表达。该文对A S X L 1突变在高危MD S患者中的生理病理机制做一综述,并总结了潜在治疗靶点。关键词 骨髓增生异常综合征;附加性梳样结构1;突变;治疗;综述 中图法分类号 R 5 5 1.3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2
3、 3)0 8-1 2 4 2-0 6M e c h a n i s m o f A S X L 1 m u t a t i o n i n p r o m o t i n g d i s e a s e p r o g r e s s i o n i n h i g h-r i s k MD S p a t i e n t s a n d p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t*HU ANG L i n g l e,WANG L i(D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y,t h e
4、 F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a)A b s t r a c t M y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e(MD S)i s a h e t e r o g e n e o u s m y e l o i d c l o n a l h e m a t o p o i e t i c d i s
5、e a s e c h a r a c t e r i z e d b y a b n o r m a l h e m a t o p o i e t i c f u n c t i o n o f b o n e m a r r o w,p e r i p h e r a l b l o o d c e l l s d e c r e a s e a n d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a t r a n s f o r m i n g r i s k i n c r e a s e.T h e a d d i t i o n a l s e
6、x c o m b s-l i k e 1(A S X L 1)m u t a t i o n i s a c o mm o n g e n e m u t a t i o n i n MD S p a t i e n t s,i t s o c c u r r e n c e f r e q u e n c y i s h i g h e r e s p e c i a l l y i n t h e h i g h-r i s k g r o u p o r p r o g r e s-s i v e s t a g e p a t i e n t s o f t h e I n t e
7、r n a t i o n a l P r o g n o s t i c S c o r i n g S y s t e m(I P S S),m o r e o v e r w h i c h i n d i c a t i n g a p o o r p r o g n o s i s.T h e A S X L 1 m u t a n t p r o t e i n a f f e c t s t h e c o n d e n s a t i o n o f c h r o m a t i n t o r e g u l a t e d g e n e e x p r e s s i
8、 o n b y i n t e r f e r i n g w i t h t h e i n t e r a c t i o n w i t h h i s t o n e s.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l m e c h a-n i s m s o f A S X L 1 m u t a t i o n i n h i g h-r i s k MD S p a t i e n t s,a n d s u mm a r i z
9、 e s t h e p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t s.K e y w o r d s m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e;a d d i t i o n a l s e x c o m b s-l i k e 1;m u t a t i o n;t r e a t m e n t;r e v e i w 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征(m y e l o d y s p l a s t i c s y n-d r o m e,MD S)是髓系造血异常相关血液系
10、统疾病,8 0%以上的MD S患者常常伴有遗传学异常,包括染色体异常和基因突变,其中发生频率较高的基因突变包括WT 1、T P 5 3、A S X L 1、S F 3 B 1、J AK 2等。既往研究表明,附加性梳样结构1(a d d i t i o n a l s e x c o m b s-l i k e 1,A S X L 1)的基因突变与MD S患者预后不良相关,尤其是伴多种基因突变的高危MD S患者,其治疗反应差、生存率低。A S X L 1突变通过影响表观遗传学修饰使基因表达失调,从而损害造血功能、促进疾病发生和进展。随着对MD S发病机制的不断研究,临床在伴A S X L 1突变
11、的高危MD S患者治疗方面有了明显进展,多项体内、体外研究提示,通过恢复失活的表观遗传调控因子活性稳定野生型A S X L 1、抑制下游信号途 径 纠 正 基 因 表 达 失 控、基 因 编 辑 技 术 校 正A S X L 1突变细胞等方法,可能增加分化,减少恶性细胞生长,改善病理结局。故对此深入探讨和进一步研究的意义重大。1 A S X L哺乳 动 物 的3个A S X L家 族 基 因(A S X L 1、A S X L 2和A S X L 3)是 果 蝇A S X的 人 类 同 源 物。A S X L 1位于染色体2 0 q 1 1,包含1 3个外显子、1 2个内含子、羧 基 末 端
12、植 物 同 源 结 构 域(p l a n t h o m e-o d o m a i n,P HD)、A S X N结 构 域(HA R E-HTH)和A S XH结 构 域(D E U B A D)1-2。A S X L 1编 码 是 由1 5 4 1个氨基酸残基组成的染色质结合蛋白,其作为2421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期*基金项目:重庆市科卫联合项目(2 0 1 8 Z D XM 0 0 1);重庆市自然科学基金项目(c s t c 2 0 1 8 j c y j A X 0 6 8 8)。作者简介:黄龄乐(1 9 9 7-),在读硕士研究生,主要从事血液系统肿瘤研究
13、。通信作者,E-m a i l:l i w a n g l s y a h o o.c o m。维A酸受体配体依赖的共激活剂发挥作用,并与核受体共激活剂协同作用,在局部区域破坏染色质,增强或抑制某些特定基因的转录。A S X L 1突变位点常位于外显子1 2,错义突变、无义突变和移码突变会影响其外显子,导致A S X L 1编码蛋白的P HD的截短或改变,影响染色质修饰复合物的形成3,引起多谱系骨髓发育不良、全血细胞减少和进展为白血病4-6。体细胞A S X L 1突变在各种骨髓恶性肿瘤中被检测到,包括MD S、急性髓细胞性白血病(a c u t e m y e l o i d l e u k
14、 e-m i a,AML)和骨髓增殖 性肿瘤(m y e l o p r o l i f e r a t i v e n e o p l a s m,MP N)7,该基因在MD S患者中突变发生率为1 5%2 0%,是MD S患 者 预 后 的 独 立 危 险因素4。2 A S X L 1促进高危MD S患者疾病进展的机制2.1 生理作用A S X L 1基因在各种组织中普遍表达,通过影响组蛋白(如H 3 K 2 7 m e 3、H 2 AK 1 1 9 u b、H 3 K 4 m e 3等)的修饰过程,激活、抑制与分化、增殖相关基因的转录,从而在表观遗传学调控中发挥作用1,8。果蝇附加性结构
15、(a d d i t i o n a l s e x,A S X)被认为是三胸组蛋白(t r i t h o r a x g r o u p p r o t e i n,T r x G)和 聚 梳 子 组 蛋 白(p o l y c o m b g r o u p p r o t e i n,P c G)的 增 强 子,通 过 与T r x G或P c G复合物相互作用,激活或抑制基因表达,从而调控细胞命运7,9-1 0。A S X与组蛋白去泛素酶(C a l y p s o)形成多梳抑制性去泛素酶(P R-DU B)复合物。果蝇C a l y p s o的人类同源物是B R C A-1相关蛋
16、白1(B R C A 1-a s s o c i a t e d p r o t e i n 1,B A P 1)。哺乳动物A S X L 1的N端A S XH结构域与羧基末端水解酶B A P 1结合形成P R-DU B复合物。A S X L 1在靶基因上 调 节H 3 K 2 7 m e 3和H 2 AK 1 1 9 u b修 饰,而H 3 K 2 7 m e 3和H 2 AK 1 1 9 u b在P c G介导基因抑制的建立和维持中起协同作用1 0。A S X L 1通过与多梳蛋白 抑 制 复 合 物(p o l y c o m b r e p r e s s i v e c o m p l e x e s,P R C)2相互作用调控转录,其中P R C 2的功能核心复合 物 由S U Z 1 2、E E D、R B B P 4、R B B P 7、E Z H 1或E Z H 2组成5。P R C 1主要由E 3连接酶R I NG 1 A/R I NG 1 B组 成,其 催 化H 2 AK 1 1 9单 泛 素 化3,1 1,H 2 AK 1 1 9 u b修饰与染色质抑制状态相关
