1、实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2022.094动物衰老模型的研究进展尹丹阳,胡怡,史仍飞(上海体育学院运动健康学院,上海 200438)摘要 随着全球老龄化日益严重，衰老相关问题成了健康领域的一个研究热点。近年来，动物衰老模型得到广泛开发与应用，在衰老机制研究中具有重要意义。其中，线虫和果蝇等寿命较短的动物在衰老研究中具有天然优势；各类大鼠、小鼠衰老模型被用于多种衰老研究；同时，非洲青鳉鱼等新型动物衰老模型也相继得以开发应用。本文回顾
2、了目前在衰老研究中使用的主要动物模型，并对各模型的建立方法、模型成功与否的评价指标、优缺点进行分析，以期为相关研究提供参考。关键词 衰老；动物模型；评价中图分类号 R-332；Q95-33 文献标志码 A 文章编号 1674-5817（2023）02-0156-07Advances in Animal Aging ModelsYIN Danyang,HU Yi,SHI Rengfei(School of Exercise and Health,Shanghai University of Sport,Shanghai 200438,China)Correspondence to:SHI Ren
3、gfei(ORCID:0000-0002-8310-6526),E-mail:ABSTRACT With the increasing severity of global aging,aging-related issues have become the hotspot in the field of health.In recent years,animal aging models have been widely developed and applied,which is of great significance in the study of aging mechanism.A
4、nimals with short life span,such as Caenorhabditis Elegans and Drosophila Melanogaster,have natural advantages in the study of aging.Various rat and mouse aging models have been used in aging studies.In recent years,new animal aging models have been developed,such as the African turquoise killifish.
5、The authors reviewed main animal models used in the study of aging,and analyzed the establishment methods,evaluation indexes,advantages and disadvantages of each model in order to provide reference for related research.Key words Aging;Animal model;Evaluation人口老龄化已成为一个日益严重的全球性问题。联合国预计，到2050年，亚洲将有近四分之
6、一的人口超过60岁1。衰老与心血管疾病等多种慢性病显著相关2。随着年龄增长，人体开始出现身体虚弱、认知功能下降，同时患多种疾病的风险增加，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、肌肉骨骼和神经退行性疾病。与年龄有关的疾病往往严重影响生活质量，并对个人、家庭和社会造成不良后果3-4。衰老相关研究，包括衰老的分子机制、应对策略等，已成为当前一大研究热点。由于动物自然衰老通常需要较长时间，越来越多的研究人员通过D-半乳糖、基因敲除等方法来建立细胞和动物衰老模型。尽管细胞模型能够用于机制研究，但无法从整体层面探讨衰老的机制。因此，动物衰老模型具有独特的研究价值。在动物实验研究中，从线虫、果蝇等无脊椎动物，到大鼠
7、、小鼠等脊椎动物，都已开发出衰老模型，并广泛应用于衰老相关研究。不同模型各有优缺点，都有不同程度的应用5。人类疾病动物模型 Animal Models of Human Diseases基金项目 国家自然基金面上项目“低雌激素条件下肌源性17-estradiol介导的运动预防肌少症的机制研究”（32171136）；上海自然科学基金资助项目“运动对骨骼肌Aromatase/17-estradiol通路的影响及功能研究”（19ZR1452900）；国家重点研发项目子课题“肌少症被动运动干预研究及验证”（2020YFC2005604）第一作者 尹丹阳（1991），女，硕士研究生，研究方向：运动生物化
8、学与运动营养。E-mail：通信作者 史仍飞（1976），男，教授，博士生导师，研究方向：运动生物化学与运动营养。E-mail：。ORCID：0000-0002-8310-6526本研究通过计算机检索PubMed、中国知网等数据库，以动物衰老模型（animal model of ageing）、小鼠衰老模型（mouse model of ageing）、大鼠衰老模型（rat model of ageing）、D-半乳糖衰老模型（D-gal induced ageing model）等为关键词，检索期限从2012年1月1日起至2021年12月31日。排除非动物衰老模型的研究（如细胞衰老模型），以
9、及具体某种疾病的衰老模型（如帕金森动物模型），纳入多种动物衰老模型，并对其建立方法、衰老指标、优缺点进行汇总（表1），以期为衰老相关研究提供参考。1无脊椎动物衰老模型1.1线虫自 1974 年 以 来，隐 杆 线 虫（Caenorhabditis Elegans）一直被用作实验模型动物6。隐杆线虫在实验室条件下存活不超过1个月，可以观察其完整生命周期。线虫的许多衰老表型与人类相似，包括身体活动变化、食物摄入减少、DNA损伤积累、脂褐质积累和生殖细胞组织减少等7。1.2果蝇果蝇（Drosophila Melanogaster）生命周期只有3个月，在衰老阶段会出现新陈代谢、组织功能、生殖能力、身体
10、活动和行为等方面的变化。在衰老研究中，果蝇具有建模快、可模拟多细胞环境和多组织相互作用、易于产生大量种群等优势8。同时，果蝇具有一些高等脊椎动物的结构，如大脑和心脏9。另外，果蝇的肌肉占身体质量的比例很大，并且结构上与哺乳动物的肌肉有许多相似之处8。因此，开发果蝇衰老模型可以用于进一步研究衰老对肌肉、大脑、心脏的影响10-11。然而，果蝇因为缺乏干细胞而没有再生能力，因此其虽然可以进行骨骼肌衰老研究，但具有一定的局限性。综上，无脊椎动物由于寿命短，具有建模快、方便培养观察的优势，部分衰老研究可以通过无脊椎动物模型，复制某些人类衰老的特征，快速探索衰老机制。然而，无脊椎动物缺乏特定的器官和系统（
11、如血液、骨骼和适应性免疫系统），而这些器官和系统是人类衰老和与年龄相关疾病的重要组成部分。因此，无脊椎动物衰老模型具有较大的局限性，例如无法将它们用作研究骨骼系统衰老的模型12。无脊椎动物衰老模型的研究结果，可能需要通过建立结构和生理机制与人类更相似的脊椎动物模型来进一步验证。2脊椎动物衰老模型2.1斑马鱼斑马鱼（Danio Rerio）已被广泛应用于衰老研究模型13-14。与小鼠相比，斑马鱼的实验成本较低，胚胎数量多，可以进行大规模的遗传和药理学干预15。斑马鱼一般寿命为3642个月，在实验室条件下可以观察其自然衰老状态。衰老模型下的斑马鱼可出现衰老的关键特征，包括年龄依赖性线粒体功能障碍、
12、端粒退化和蛋白质氧化13。端粒酶缺陷型转基因斑马鱼的中位寿命只有9个月，能够表现出加速衰老的表型，因此可能进一步缩短实验研究时间16。然而，斑马鱼缺少哺乳动物所具有的特定器官，如肺或骨髓，在研究上有一定局限性。2.2绿松石鳉鱼绿松石鳉鱼（Nothobranchius）是目前可以圈养繁殖的寿命最短的脊椎动物17，在适宜的实验室条件下其寿命为46个月。绿松石鳉鱼显示出许多与人类共有的分子、细胞和生理老化表型17-18。与衰老的哺乳动物类似，随着年龄的增长，它们会逐渐失去毛发和皮肤色素19，并出现脊柱弯曲异常、自发活动减少等年龄依赖性特征17。此外，端粒的长度也与人类相似20。这些特征都使绿松石鳉鱼
13、在衰老研究中具有天然优势。斯坦福大学的研究人员基于绿松石鳉鱼基因组，利 用 基 因 编 辑 技 术 培 育 了 非 洲 青 鳉 鱼（African turquoise killifish），其寿命缩短为926周，能够进一步缩短衰老研究周期21-22。然而，同斑马鱼一样，绿松石鳉鱼也缺少一些哺乳动物的特定器官，如骨髓，无法用于该类器官的相应研究。2.3小鼠小鼠体内包含99%的人类基因，基因同源性高达78.5%23。同时，与其他动物相比，小鼠基因组转化技术非常成熟。而且小鼠相对便宜，是实验动物模型的理想来源24。由于自然衰老小鼠耗时较长，目前已开发出D-半乳糖衰老模型小鼠、快速老化模型小鼠、基因工
14、程小鼠等，一定程度上缩短了衰老模型的建模时间。2.3.1自然衰老模型不同种系小鼠的预期寿命有一定差异，通常为24年。衰老研究中常用的C57BL/6J雌性小鼠的中位寿156实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)本研究通过计算机检索PubMed、中国知网等数据库，以动物衰老模型（animal model of ageing）、小鼠衰老模型（mouse model of ageing）、大鼠衰老模型（rat model of ageing）、D-半乳糖衰老模型（D-gal induced ageing mo
15、del）等为关键词，检索期限从2012年1月1日起至2021年12月31日。排除非动物衰老模型的研究（如细胞衰老模型），以及具体某种疾病的衰老模型（如帕金森动物模型），纳入多种动物衰老模型，并对其建立方法、衰老指标、优缺点进行汇总（表1），以期为衰老相关研究提供参考。1无脊椎动物衰老模型1.1线虫自 1974 年 以 来，隐 杆 线 虫（Caenorhabditis Elegans）一直被用作实验模型动物6。隐杆线虫在实验室条件下存活不超过1个月，可以观察其完整生命周期。线虫的许多衰老表型与人类相似，包括身体活动变化、食物摄入减少、DNA损伤积累、脂褐质积累和生殖细胞组织减少等7。1.2果蝇果
16、蝇（Drosophila Melanogaster）生命周期只有3个月，在衰老阶段会出现新陈代谢、组织功能、生殖能力、身体活动和行为等方面的变化。在衰老研究中，果蝇具有建模快、可模拟多细胞环境和多组织相互作用、易于产生大量种群等优势8。同时，果蝇具有一些高等脊椎动物的结构，如大脑和心脏9。另外，果蝇的肌肉占身体质量的比例很大，并且结构上与哺乳动物的肌肉有许多相似之处8。因此，开发果蝇衰老模型可以用于进一步研究衰老对肌肉、大脑、心脏的影响10-11。然而，果蝇因为缺乏干细胞而没有再生能力，因此其虽然可以进行骨骼肌衰老研究，但具有一定的局限性。综上，无脊椎动物由于寿命短，具有建模快、方便培养观察的优势，部分衰老研究可以通过无脊椎动物模型，复制某些人类衰老的特征，快速探索衰老机制。然而，无脊椎动物缺乏特定的器官和系统（如血液、骨骼和适应性免疫系统），而这些器官和系统是人类衰老和与年龄相关疾病的重要组成部分。因此，无脊椎动物衰老模型具有较大的局限性，例如无法将它们用作研究骨骼系统衰老的模型12。无脊椎动物衰老模型的研究结果，可能需要通过建立结构和生理机制与人类更相似的脊椎动物模型来进一步验证。
