1、第43章 人工合成抗菌药,第一页，共三十八页。,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药(quinolones)磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others),甲氧苄啶trimethoprim硝基呋喃类nitrofurans硝基咪唑类nitronidazoles,第二页，共三十八页。,第一节,喹诺酮类抗菌药quinolones,第三页，共三十八页。,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、平安性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性
2、等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物氟喹诺酮类。,第四页，共三十八页。,【开展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidic acid,PPA第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类),第五页，共三十八页。,各代喹诺酮类药物的主要特性开展趋势,分代 药动学 平安性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等
3、 扩大 泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,局部G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,局部厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,第六页，共三十八页。,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,根本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反响、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,第七页，共三十八页。,【构效关系】,C6引入氟；
4、N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基哌嗪环,第八页，共三十八页。,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,与gyrase的 亲和性2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,第九页，共三十八页。,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F,穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟 脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及
5、抗菌活性，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反响,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯光敏反响,如莫西沙星。,第十页，共三十八页。,【Mechanism of Action】important,1.主要机制：抑制细菌DNA盘旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。1DNA盘旋酶(gyrase)2拓扑异构酶(topoisomerase)IV,第十一页，共三十八页。,【Mechanism of Action】important,2.其他可能机制:1抑制细菌RNA及蛋白质合成；2诱导菌体DNA错误复制；3抗菌后效应PAE。4新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同
6、时作用于gyrA和gyrB,第十二页，共三十八页。,DNA盘旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA盘旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA盘旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。,第十三页，共三十八页。,DNA盘旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA盘旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口
7、,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 盘旋酶切口活性与封口活性。,第十四页，共三十八页。,问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA盘旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反响少。,第十五页，共三十八页。,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,第十六页，共三十八页。,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Qui
8、nolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),第十七页，共三十八页。,【Resistance】,特 点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排体系增强外排泵。研究进展：DNA盘旋酶抑制剂2-Pyridone；外排泵抑制剂MC-207110。,第十八页，共三十八页。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lo
9、mefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星gatifloxacin后三种为第四代,第十九页，共三十八页。,三、氟喹诺酮类的共性,体内过程抗菌作用临床应用不良反响用药注意,第二十页，共三十八页。,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等 使F。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓
10、，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾去除均很重要。,第二十一页，共三十八页。,【Antibacterial Action】important,抗菌性质：广谱杀菌抗 菌 谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用第4代抗厌氧菌作用最强。,第二十二页，共三十八页。,【Clinical Uses】important,1.泌尿生殖道感染:1对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等 均有效；2淋病：首选环
11、丙-、氧氟-、内酰胺类3铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,第二十三页，共三十八页。,【Clinical Uses】important,2.呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,第二十四页，共三十八页。,【Clinical Uses】important,3.肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4.流脑鼻咽部带菌者 的 铲除治疗。5.除诺氟沙星外，
12、均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。,第二十五页，共三十八页。,【Adverse Reaction】important,1.胃肠反响：环丙、氧氟、培氟-易引起。2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制：Quinolones抑制GABA与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,第二十六页，共三十八页。,【Adverse Reaction】important,3.皮肤反响及
13、光敏反响：28%司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：1过敏反响；2光敏性与产生1O2有关。,第二十七页，共三十八页。,【Adverse Reaction】important,4.软骨损害：1幼龄动物负重关节软骨损害。2儿童用药后出现关节肿痛。培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无；5.其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,第二十八页，共三十八页。,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星 1997 德国 Q-
14、T间期延长曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性加替沙星 1999 美国 血糖紊乱,第二十九页，共三十八页。,【Caution】important,不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID合用 或 防止合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间防止日照环丙、氟罗、洛美、司氟-),第三十页，共三十八页。,四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服 F 较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染
15、和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。,第三十一页，共三十八页。,环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸,悉得欢),体外抗菌活性最强对G-菌；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。,第三十二页，共三十八页。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥),胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%；对结核杆菌、沙眼衣原体、局部厌氧菌 有效。左氧氟沙星(levofloxacin,利复星)第三代中平安性、有效性最优；抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体
16、、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。,第三十三页，共三十八页。,洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵),体内 抗G-、G+菌、结核菌 活性较强；对多数厌氧菌的活性 氧氟沙星；光敏反响多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。,第三十四页，共三十八页。,氟罗沙星(fleroxacin)(多氟哌酸,沃尔得),广谱、高效、长效t1/210h)；体内抗菌活性较高，体外活性略环丙沙星。光敏反响多见。,第三十五页，共三十八页。,德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；3、不良反响发生率低，几乎无光毒性。,莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐,第三十六页，共三十八页。,要点回忆,各代喹诺酮类药物的药理学特性氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反响、用药注意。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。,第三十七页，共三十八页。,内容总结,第43章。A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)。B亚基介导AT
