1、赵久良北京协和医院风湿免疫科,免疫抑制剂的临床应用,第一页，共四十页。,Immunosuppressive drugs,dampen the immune systemnotably T and B lymphocytesfunctionally and/or numerically but do not permanently correct the fundamental imbalance of immune regulation in autoimmune disease.,第二页，共四十页。,免疫抑制剂的共性,Effective and indispensable as remiss
2、ion-inducing and maintenance agents in the management of inflammatory rheumatic conditions.Constitute a heterogeneous group of compounds,each with a unique mode of action and toxicity profile.Associated with an increased risk of bacterial,viral,and fungal infection,第三页，共四十页。,6-硫嘌呤6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤抑制
3、嘌呤合成抑制dTMP合成,阿糖胞苷抑制DNA合成酶,三尖杉酯碱抑制蛋白合成,L-门冬酰氨酶抑制蛋白合成,5-氟胞嘧啶抑制dTMP合成,博莱霉素损伤DNA及阻碍修复,烷化剂，顺铂，丝裂霉素与DNA交叉联合,柔红霉素，依托泊苷，安吖啶抑制DNA合成,放线菌D嵌入DNA，抑制RNA合成,长春新碱抑制微管功能,激素类,第四页，共四十页。,硫唑嘌呤抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成,来氟米特抑制dTMP合成,环磷酰胺与DNA交叉联合,激素类抑制炎症因子,霉酚酸酯阻断嘌呤合成,钙调蛋白抑制剂损伤DNA及阻碍修复,第五页，共四十页。,环磷酰胺CYC,第六页，共四十页。,环磷酰胺CYC,机制：
4、烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反响治疗早期主要抑制B细胞活性降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱给药物方式口服：复方CYC，CYC片剂50mg，生物利用度好静脉，0.2g Qod iv，0.6g/m2 ivdrip Qw,第七页，共四十页。,干预 平均存活 无(1960)5个月糖皮质激素 8个月Pred+CYC(1970)2年80%,CYC是治疗AAV的一线免疫抑制剂，是治疗AAV的金标准,CYC：GPA治疗史上的里程碑,1973年首个报道 Pred+CYC治疗WG,Medicine(
5、Baltimore),1973.52(6):535-61.,第八页，共四十页。,AAV诱导缓解：经典治疗方案,1970s，大剂量激素+环磷酰胺Pred：1mg/kg.d,Max 80mg/dCYC：2mg/kg.d，Max 200mg/d静脉甲强龙冲击治疗MP(500-1000)mg/d x 3 用于重症血管炎(如RPGN、DAH等)单纯糖皮质激素不能有效控制AAV病情活动，必须联合免疫抑制剂初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗,第九页，共四十页。,CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？,起效速度相差无几两组缓解率无差异,Pulse：15mg/kg 每2-3周一次76例Oral：2mg
6、/kg(73例),Ann Intern Med.2022;150:670-680.,第十页，共四十页。,CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？,口服复发率更低死亡率、ESRD和副作用无差异PR3-ANCA阳性者更易复发,Harper,L,et al.Clin Exp Immunol 2022;164(s):56,第十一页，共四十页。,CYC推荐用法及用量,1973年Fauci方案(每日口服CTX 2mg/kg+糖皮质激素)：治疗AAV的标准方案2022年CYCLOPS研究证实间歇静脉冲击治疗的疗效相近依据年龄和肾功能调整剂量年龄 60岁，剂量减少25%；年龄 75岁,剂量减少50%eGFR30
7、ml/min：酌情减量严密监测和防治不良反响疗程3-6月，总量25g,第十二页，共四十页。,CTX的平安性问题,Finding(N=158)Frequency 出血性膀胱炎 50%膀胱癌 5%随访8年,(16%at 15 yr),Hoffman et al.Ann Intern Med 1992;Talar-Williams et al.Ann Intern Med 1996,CTX累积剂量超过50-100g,第十三页，共四十页。,CTX对卵巢功能的影响,short-CY：CYC(0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5 to 1.0 g/m2)/1-3个月，1
8、5-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26岁之前应用CTX女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,第十四页，共四十页。,CYC本卷须知,肾功能不全患者eGFR 25-50ml/min，10-25ml/min：暴露分别增加40%，70%对于CKD患者，首次CYC需要减量30%，随后根据疗效和WBC计数来滴定,第十五页，共四十页。,CYC副作用,可逆性的骨髓抑制白细胞减低，粒细胞减低，较少影响血小板50mg/kgIV应用单次剂量后，WBC最低点8-14天，恢复21天WBC静脉41%Vs 70%,第十六页，共四十页
9、。,CYC副作用,肿瘤风险除膀胱癌以外肿瘤风险增加2-4倍有研究发现：累计剂量80g患者中53%出现恶性肿瘤静脉给药风险可能小于口服给药尚无数据生殖系统出现持续停经者占11-59%卵巢早衰风险主要影响因素为年龄30岁患者风险增高,第十七页，共四十页。,霉酚酸酯MMF,第十八页，共四十页。,霉酚酸酯MMF,适应症SLE、SSc、血管炎、肌炎一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA起效慢，至少3月方能判断疗效作用机制抑制活化淋巴细胞的增殖直接抑制B细胞增殖，抑制抗体阻断细胞外表黏附分子合成抑制非特异性免疫，影响抗原呈递,第十九页，共四十页。,霉酚酸酯MMF,N Engl J Med,200
10、0.343(16):1156-62.,第二十页，共四十页。,霉酚酸酯MMF,N Engl J Med,2005.353(21):2219-28.,第二十一页，共四十页。,MMF在LN维持期应用,Rheumatology(Oxford),2022.50(12):2214-22.,MAINTAIN Nephritis Trial,第二十二页，共四十页。,霉酚酸酯MMF,用法及用量口服给药，生物利用度好，1-3g/d不良反响少，肝肾毒性小感染几率增加，WBC3.0*109/L减半，2.0，减停密切监测T/B细胞亚群、Ig定量起效慢至少3月方能判断疗效因感染停药后免疫系统恢复慢,第二十三页，共四十页。
11、,钙调蛋白抑制剂CNI,第二十四页，共四十页。,CsA的作用机制,作用于IL-2通路选择性的抑制T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响,第二十五页，共四十页。,CsA的历史由来,1974年，瑞士山德士药厂首次发现1978年，用于肾移植和骨髓移植1985年，儿童难治性肾病综合征,Ann N Y Acad Sci,2005.1051:551-8.,第二十六页，共四十页。,第二十七页，共四十页。,CsA单药治疗LN,Pediatr Nephrol,2022.24(11):2177-85.,第二十八页，共四十页。,CsA单药治疗LN,Pediatr Nephrol,2022.24(11):2177-85
12、.,第二十九页，共四十页。,CsA联合药物治疗LN,第三十页，共四十页。,CsA的具体用法,用药前至少测定两次基线Cr水平初始剂量 2mg/kg.d，肥胖患者需要按照理想体重计算起效较慢，通常需要4-8周如果效果不佳，可考虑每4-8周增加0.5mg/kg.d，最大量4mg/kg.d有效剂量监测谷浓度：100-200ng/ml如果4-6个月临床无改善，需考虑停药前3个月和剂量调整过程中每2周测定BP、Cr水平，稳定后每月测定Cr,第三十一页，共四十页。,CsA的临床应用,禁忌症：恶性肿瘤肾功能不全难以控制高血压慎用：老年肥胖癌前病变妊娠,第三十二页，共四十页。,环孢菌素A不良反响,不良反响高血压
13、：20%肾毒性：6-12个月Cr可增加20%增加皮肤癌、淋巴瘤风险多毳毛、齿龈增生、震颤、感觉异常、高钾、低镁、ALP升高、高尿酸可逆性后循环白质脑病PRES,第三十三页，共四十页。,CsA的肾脏毒性,肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管透明样变、肾小球硬化等CsA的急性肾毒性与肾血流量的下降有关系，此时为可逆的，剂量依赖性慢性肾毒性：大剂量、Cr升高、高龄、长期使用用药本卷须知用药初期，如果肌酐升高超过基线30%，需减量1mg/kg.d1-2周后复测Cr，如果持续升高超过基线水平30%，需停药当Cr回落至基线+15%以内，可尝试低剂量应用,第三十四页，共四十页。,后循环
14、脑病,第三十五页，共四十页。,CsA的药物相互作用,第三十六页，共四十页。,他克莫司FK506,与CsA相似，抑制T细胞，作用效果100倍CsA不良反响、药物相互作用相类似高血压、震颤、高钾、高糖肾损害用法及用量口服：0.15-0.3mg/Kg.d有效剂量3-10ng/ml,第三十七页，共四十页。,硫唑嘌呤,第三十八页，共四十页。,硫唑嘌呤AZA,适应症GC-sparing agent：SLE、RA、BD、SV、SSc不良反响骨髓抑制TPMP巯基嘌呤甲基转移酶活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制延迟出现，突然发作，用药后4-10Wks左右但是出现WBC减低的患者超过1/2TPMP活性正常药物相互作用别嘌呤醇：致死性的副作用至少减量至1/3-1/4，且密切监测ACEI、SASP、卡马西平、华法令,第三十九页，共四十页。,内容总结,赵久良。降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生。免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱。初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗。静脉给药风险可能小于口服给药尚无数据。一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA。选择性的抑制T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。前3个月和剂量调整过程中每2周测定BP、Cr水平，稳定后每月测定Cr。TPMP巯基嘌呤甲基转移酶活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制,第四十页，共四十页。,
