1、凝血、抗凝、溶栓与检测,唐 恺,第一页，共五十九页。,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血血栓,抗凝出血,第二页，共五十九页。,第三页，共五十九页。,纤维蛋白溶解系统的作用,纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K a+纤溶酶原 纤溶酶 PL 纤溶酶抑制物+水解 X纤维蛋白及 纤维蛋白纤维蛋白原 降解产物 D-D等,PLG,血小板聚集,-,-,第四页，共五十九页。,血栓形成机制,组织因子III,VIIa,凝血酶原II,凝血酶IIa,纤维蛋白原(I),纤维蛋白(Ia),血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa受体的构象激活,胶
2、原,血栓素 A2,ADP,XIIa,XIa,IXa,Xa,VIII,V,第五页，共五十九页。,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2022(34)4:417-428,第六页，共五十九页。,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血
3、小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：心房心室中血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,第七页，共五十九页。,斑块破裂,胶原暴露直接使血小板聚集 释放TXA2启动内源性凝血系统 激活血小板平滑肌释放的组织因子启动外源性凝血系统 激活血小板,第八页，共五十九页。,心房颤抖-Virchow三要素,左房内可见明显异常的血流淤滞，在超声下有自发的异常显影心内膜、血管壁异常进行性加重的心房扩张裸露的内皮 激活内源性凝血系统细胞外基质水肿与纤维弹性组织浸润显著的血液成分改变凝血成分
4、和血小板的活化炎症因子和生长因子的异常改变,第九页，共五十九页。,常用抗凝药物抗凝机制,第十页，共五十九页。,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2022;14:1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,第十一页，共五十九页。,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Ma
5、ckman N.NATURE.2022;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,第十二页，共五十九页。,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,第十三页，共五十九页。,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2022;14:11
6、52-1175Canales JF,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2022;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,第十四页，共五十九页。,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:955962,第十五页，共五十
7、九页。,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2022;14:1152-1175,第十六页，共五十九页。,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VII
8、a,Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,第十七页，共五十九页。,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH:普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin:亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin:达肝素法安明,6000,100：40,Nadroparin:那屈肝素速碧林,4500,100：28,Enoxaparin:依诺肝素克赛,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,肝素
9、类及戊糖抗Xa/抗IIa比值,Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:95562,第十八页，共五十九页。,低分子肝素的优点,分子量小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此皮下注射生物利用度好生物半衰期延长，是普通肝素的 2-4 倍抗凝效果呈明显的剂效关系由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性抗因子 Xa 活性一般情况下不需监测PT间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响IIa的活性，因而监测APTT无效，必要时可监测ACT,第十九页，共五十九页。,达比加群口服II因子直接抑制剂,2
10、022年8月30日ESC大会，RELY试验研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比加群酯150mg每日两次能够显著降低房颤患者卒中和栓塞性疾病发生的风险34%P0.001，同时不会增加大出血的风险 达比加群使心梗相对风险上升了27-33%,Archives of Internal Medicine,第二十页，共五十九页。,利伐沙班口服的Xa因子直接抑制剂ROCKET AF研究结果解读,第二十一页，共五十九页。,利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在
11、全球纳入超过75,000 例受试者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz et al,2005;2022,第二十二页，共五十九页。,拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种缺乏,第二十三页，共五十九页。,2022年11月，利伐沙班里程碑式的研究ROCKET AF试验结果在AHA 2022上发布,AHA：美国心脏协会；ROCKET AF：利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究,来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！,第二十四页，共五十九页。,利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢
12、神经系统全身栓塞的疗效和平安性研究,第二十五页，共五十九页。,Canada:750,United States:1,932,Mexico:168,Finland:16,Lithuania:245,Denmark:123,Hungary:237,Netherlands:161,Ukraine:1,011,Bulgaria:678,Sweden:28,Norway:49,Romania:783,U.K.:159,Belgium:96,Switzerland:7,France:71,Spain:250,Germany:530,Austria:32,Italy:139,Greece:29,Turkey
13、:101,Israel:189,Poland:528,Czech Rep:598,Panama:0,Chile:287,Peru:84,Colombia:268,Brazil:483,Venezuela:20,Argentina:569,South Africa:247,Russia:1,292,中国:496,India:269,Korea:204,Taiwan:159,Hong Kong:73,Thailand:87,Philippines:368,Malaysia:51,Singapore:44,Australia:242,New Zealand:116,45个国家，1178中心，1426
14、4例患者入组中国38个中心，496例患者入组,第二十六页，共五十九页。,利伐沙班,华法林,主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞,目标INR-2.5(范围 2.0-3.0),20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min：15 mg,房颤病人,随机双盲/双模拟(n 14,000),每月监测,危险因素 心衰 高血压病 年龄 75岁 糖尿病 或 既往卒中，短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史,至少具有2*项风险因素,CrCL,肌酐去除率INR,国际标准化比值,*当有10的入选病例到达了2个风险因素后，该项指标增加为3项,研究设计,第二十七页，共五十九页。,主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓
15、塞到达预设的非劣效性终点,No.at risk:利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林,HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P非劣性:0.001,天,事件发生率(%),利伐沙班,AHA 2022,第二十八页，共五十九页。,主要平安性终点出血事件的发生率相当,Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment Population,第二十九页，共
16、五十九页。,Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment Population,主要平安性终点利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率,第三十页，共五十九页。,利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当,数值为百分比基于平安性集,第三十一页，共五十九页。,抗凝药作用位点,组织因子III,VIIa,凝血酶原II,凝血酶IIa,纤维蛋白原(I),纤维蛋白(Ia),血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa受体的构象激活,胶原,血栓素 A2,ADP,XIIa,XIa,IXa,Xa,VIII,V,ASP,氯吡格雷,替罗非班,华法林,肝素低分子肝素,安卓,比伐卢定,利伐沙班,达比加群,第三十二页，共五十九页。,溶栓剂的作用,纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K a+纤溶酶原 纤溶酶 PL 纤溶酶抑制物+水解 X纤维蛋白及 纤维蛋白纤维蛋白原 降解产物 D-D等,PLG,血小板聚集,-,-,第三十三页，共五十九页。,抗凝及溶栓监测,第三十四页，共五十九页。,活化凝血酶原时间激活的凝血时间ACT凝血酶原时间纤维蛋
