1、PPI的合理(hl)应用,河南省人民(rnmn)医院方凤琴,第一页，共五十九页。,前言(qin yn),上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度(gud)使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。,第二页，共五十九页。,主要(zhyo)内容,PPI适应症PPI作用机理研究PPI临床应用(yngyng)中的问题,第三页，共五十九页。,主要(zhyo)内容,PPI适应症PPI作用机理研究PPI临床(ln
2、 chun)应用中的问题,第四页，共五十九页。,适应症,治疗性用药使用指征药物(yow)相关性损害的预防应激性溃疡（SU）的预防,第五页，共五十九页。,适应症常见疾病治疗(zhlio)性用药指征,胃食管反流病幽门螺旋杆菌感染消化性溃疡(kuyng)非静脉曲张性上消化道出血急性胰腺炎,第六页，共五十九页。,适应症-药物(yow)相关性损害预防,抗血小板药物(yow)非甾体抗炎药糖皮质激素,第七页，共五十九页。,适应症-SU预防(美国医院药师(yo sh)协会),具有下列一项高危因素：1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；2.凝血机制障碍；3.烧伤面积(min j)35%；4.器官移植或部分肝切除
3、；5.多发伤；6.肾功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓损伤,第八页，共五十九页。,适应症-SU预防(yfng),同时具有以下两项以上危险因素：1.败血症；2.监护室住院时间1周；3.潜血持续天数6天；4.应用大剂量(jling)皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d),（美国(mi u)医院药师协会）,第九页，共五十九页。,适应症-SU预防(yfng)(中华医学会）,(1)高龄(年龄65岁);(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困 难大手术等);(3)合并休克或持续(chx)低血压;(4)严重全身感染;(5)并
4、发MODS、机械通气3 d;(6)重度黄疸;(7)合并凝血机制障碍;,第十页，共五十九页。,适应症-应激性溃疡预防(yfng),(8)脏器移植术后;(9)长期(chngq)应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;(10)1年内有溃疡病史;,应激性溃疡防治(fngzh)建议中华医学杂志编辑委员会 2002年,第十一页，共五十九页。,围手术期SU药物(yow)预防,术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌(fnm)情
5、况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。,第十二页，共五十九页。,适应症-化疗(hu lio)止吐,第十三页，共五十九页。,适应症-机械(jxi)通气,第十四页，共五十九页。,主要(zhyo)内容,PPI的适应症PPI作用机理研究(ynji)PPI临床应用中的问题,第十五页，共五十九页。,泌酸机制(jzh),兴奋胃酸分泌包括神经(shnjng)和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体,第十六页，共五十九页。,PPI作用(zuyng)的靶位,器官(qgun)水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(
6、H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822),第十七页，共五十九页。,静止期与分泌(fnm)期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止(jngzh)期,分泌(fnm)期,(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛,第十八页，共五十九页。,PPI的作用(zuyng)模式图,第十九页，共五十九页。,PPI作用(zuyng)机理研究,活性泵有泌酸功能，位于(wiy)分泌小管腔内的壁细胞膜上,静息泵存在(cnzi)于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态,当壁细胞处
7、于活性状态(如进食)时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无 作 用。,第二十页，共五十九页。,PPI为何(wih)对胞浆内的静止泵无作用,第二十一页，共五十九页。,PPI作用(zuyng)机理研究,因为PPI的作用部位在细胞膜上，故只对前者(qin zh)产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用,第二十二页，共五十九页。,起效时间(shjin)与维持时间(shjin),对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能(gngnng)才能得以恢复。,第二十三页，共五十九页。,质子泵的循环再生(zishng)过程,
8、第二十四页，共五十九页。,起效时间(shjin),质子泵再生主要在夜间完成。早 餐 前 服 用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。此 外，每 天 约 有25%质子泵再生此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化(xiohu)杂志,2003,23（3）：176-180,第二十五页，共五十九页。,维持(wich)时间,PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的静止泵补充进入(jnr)分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵,半寿
9、期54h,Cys 822难以(nny)解离,3天达最大效应,第二十六页，共五十九页。,PPI H2RA,不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度(nngd)的持续时间,竞争性拮抗(ji kn)H2受体在受体处与His的浓度比浓度,作用(zuyng)方式,决定因素,效应依赖于,AUC(Area Under Curve)=浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比,第二十七页，共五十九页。,各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应(xioyng)的维持时间有差异,从药理学角度(jiod),第二十八页，共五十九页。,影响PPI临床疗效(lioxio)的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化P
10、PI作用的主要(zhyo)途径延长单次给药的抑酸持续时间,第二十九页，共五十九页。,主要(zhyo)内容,PPI适应症PPI作用机理(j l)研究PPI临床应用中的问题,第三十页，共五十九页。,1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？3.静推与静滴制剂可以互换吗？4.吞咽困难患者(hunzh)如何使用口服PPI？5.配制注意事项6.PPI的给药时间与频数对药效的影响,第三十一页，共五十九页。,1.PPI可与H2RA合用(hyng)吗？,第三十二页，共五十九页。,泌酸过程(guchng)与PPI、H2RA的作用环节,PPIs,H2RA,PPI与H2RA不宜(by)同时用!
11、,第三十三页，共五十九页。,服用抗酸药一小时(xiosh)以上再服 PPI,不影响后者的疗效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.,第三十四页，共五十九页。,关于(guny)“夜 间 酸 突 破”,临床(ln chun)及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h的 时 间 胃 内 PH4.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。,第三十五页，共五十九页。,关于(guny)“夜 间 酸 突 破”,第三十六页，共五十九页。,关于(guny)“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75%存在(cnzi)
12、NAB.其夜 间 PH4的 时 间 仅 占51%，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48,第三十七页，共五十九页。,2.PPI可与黏膜(ninm)保护剂同用吗？,质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开(cu ki)服药时间。,第三十八页，共五十九页。,该患者(hunzh)胃液PH测定,第三十九页，共五十九页。,3.两种静脉制剂(z
13、hj)可以互换吗?,PPI水溶性差、性质不稳定酸性溶液(rngy)：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；对策：改变溶液pH、加入稳定剂；推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，尽早使用;输注制剂(粉针):5%GS或NS 100 ml,pH10,数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性,降解;粉针快速推注pH 11,静脉炎。,第四十页，共五十九页。,4.有吞咽困难的患者，各种口服(kuf)PPI如何应用？,第四十一页，共五十九页。,PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑
14、酸作用，但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计(shj)为肠溶制剂，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。,PPI均为肠溶制剂(zhj),第四十二页，共五十九页。,2001年,Astraze neca公司(n s)推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，,第四十三页，共五十九页。,哪些(nxi)口服PPI可否制成混悬液饮服?,洛赛克（奥美拉唑）和耐信（埃索美拉唑）可以饮服。而Pant（泮托
15、）和 Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可(bk)裂解用药。,第四十四页，共五十九页。,配制(pizh)鼻饲混悬液注意事项,可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药：1.将片剂(pin j)放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。4.将注射器插入管，并保持此位置。5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向
16、管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。,第四十五页，共五十九页。,5.配制(pizh)问题,溶媒选择：所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液(rngy)呈碱性。不同溶媒的pH值范围不同：0.9氯化钠注射液pH值为4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.25.5。加入PPI后溶液的pH有差异，稳定性也不同。,第四十六页，共五十九页。,5.配制(pizh)问题,稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应避光，同时(tngsh)应注意稀释后的保存时间不同。奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑4h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h,第四十七页，共五十九页。,我院质子泵抑制剂用药(yn yo)说明对比,第四十八页，共五十九页。,最好用生理盐水100ml稀释，配制(pizh)后4h内使用。,第四十九页，共五十九页。,6.PPI的给药时间(shjin)与频数对药效有影响吗？,第五十页，共五十九页。,6.P
