1、从低血糖风险(fngxin)看DPP-4抑制剂的应用,第一页，共四十九页。,由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及(yj)相关临床研究,第二页，共四十九页。,来自China DiaSTAGE的数据(shj)表明，中国低血糖发生率高,中国(zhn u)2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2012年11月,过去(guq)1个月内发生低血糖,严重低血糖,China DiaSTAGE：一项多中心、非干预、横截面、观察性临床研究，目的是探讨中国2型糖尿病患者口服降糖药的现状和影响它们应用和调整的因素。研究发现，
2、在中国，胰岛素促泌剂（70.2）是最常用的OAD，但是用胰岛素促泌剂单药治疗的患者易发生低血糖（上图）。有一半以上的患者，HbA1c未达标（60.4%的患者HbA1c7%）胰岛素促泌剂是首选的口服降糖药,这可能是低血糖发生率高的主要原因，低血糖也成为患者良好控制血糖的主要障碍，血糖控制不佳是改变治疗方案的首要原因,第三页，共四十九页。,糖尿病患者(hunzh)整体达标率低,中国2型糖尿病口服药物治疗模式(msh)调查|2012年11月,低血糖和严重低血糖的发生(fshng)使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢上调药物剂量而导致达标率低。,第四页，共四十九页。,低血糖的诊断(zhndun)和分类
3、,低血糖诊断标准：非糖尿病患者血糖2.8mmol/L糖尿病患者血糖3.9mmol/L低血糖分类：严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍(zhng i)，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失症状性低血糖：血糖3.9mmol/L，且有低血糖症状无症状性低血糖：血糖3.9mmol/L，但无低血糖症状。此外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖（称可疑症状性低血糖）也该及时处理。,中国2型糖尿病防治(fngzh)指南（2017年版）,第五页，共四十九页。,引起低血糖发生(fshng)的危险因素,药物导致的低血糖：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂 未按时进食或进食过少计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作
4、用。患者个体因素：高龄，营养状况，糖尿病病程时间长，肾或肝疾病（可能改变药物的代谢或排泄(pixi)）以及以往有低血糖发生史。特殊人群：精神疾病和认知损害人群；老年人；贫穷文化程度低人群等,Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94.,第六页，共四十九页。,低血糖严重影响患者(hunzh)的生活质量,自主性症状(zhngzhung)神经系统症状(zhngzhung)其他症状(zhngzhung),Davis RE,et al.Curr Med Res Opin.2005 Sep;21(9):1477-83.,第七页，共四十九页。,眼睛(yn jin
5、g),加剧视网膜的损伤，甚至动脉(dngmi)破裂、出血1,2,肾脏(shnzng),加剧肾脏损害，致肾功能衰竭患者死亡3,4,心血管系统,低血糖影响多个重要器官,1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care 2
6、003;26(Suppl.1):S94S98.5Gray RP 26(Suppl.1):S78S79.,增加心血管死亡，心肌梗死风险5,神经系统,低血糖症发作3次，痴呆症的风险会增加近2倍6,7,第八页，共四十九页。,0.6%*,低血糖患者(hunzh)各种死亡率均偏高,以色列14670例冠心病患者(hunzh)的8年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.,*P0.0001*P0.02,25.0%,20.0%,15.0%,10
7、.0%,5.0%,0.0%,30.0%,25.2%*,14.9%,9.2%*,7.9%,6.1%*,2.9%,全因死亡 冠心病 脑血管意外(ywi)恶性肿瘤,低血糖血糖正常,事件发生率（%）,0.8%,第九页，共四十九页。,低血糖高风险的2型糖尿病患者(hunzh),易发生低血糖的人群：饮食不规律患者，饮酒患者 有过心脑血管病史的患者 肾功能不全患者 职业因素：开车患者，高空作业，独居老年患者 药物(yow)原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素,Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94,改善生活方式(fngsh),更合适的治疗方式？,第十页，共四十九
8、页。,由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手(rshu)，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及相关临床研究,第十一页，共四十九页。,糖尿病发病机制(jzh)的八重奏,Defronzo博士 2008年第68届美国糖尿病学会（ADA）学术年会提出的T2DM发病机制为“八重奏”：1、胰岛素分泌缺乏2、胰岛素抵抗3、肝脏葡萄糖产生和释放增加(zngji)4、肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽1，GLP-1）激素分泌减少5、脂肪组织和脂质代谢异常6、胰岛a细胞分泌胰高血糖素绝对或相对增加7、肾小管葡萄糖重吸收增加8、中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低,第
9、十二页，共四十九页。,Adapted from Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492498.,口服(kuf)糖耐量试验与静脉糖耐量试验,血糖(xutng)(mg/dL),血浆(xujing)胰岛素(pmol/L),0,100,200,300,400,30,0,30,60,90,120,150,180,210,时间(分钟),口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠道具有“肠促胰岛素效应”,50 g 葡萄糖,N=6,第十三页，共四十九页。,L-细胞(xbo)(回肠),胰高糖素原,GLP-1 737,GLP-1 736 NH2,K-细胞
10、(xbo)(空肠),GIP前体,GIP 142,GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide;GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940.,食物刺激肠道合成(hchng)并分泌“肠促胰岛素”GLP-1和GIP,第十四页，共四十九页。,2型糖尿病患者(hunzh)健康对照组,Ward WK et al,J Clin Invest 1984;74(4):1318-28.,数据(shj)均为平均值SEM，n8/组,PG50：代表细胞
11、(xbo)对葡萄糖的敏感性，以胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度代表,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0,35.0,30,60,90,120,150,180,葡萄糖(mmol/L),Acute Glucagon Response arg(ng/l),PG50,2型糖尿病患者细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性下降,第十五页，共四十九页。,GLP-1可改善(gishn)细胞的敏感性（健康人）,Degn KB,et al,Diabetes 2004:(53)23972403;Vilsbll T,et al,Regul Pept 2003:(114)115121,*p0.05 v
12、s 安慰剂,安慰剂,GLP-1,*,*,*,安慰剂,GLP-1,The data are presented as meansSEM,*p0.05 vs placebo,第十六页，共四十九页。,GIP 以葡萄糖浓度依赖方式(fngsh)增强细胞的敏感性(健康人）,Data are means SEM.*Significant(P 0.05)differences according to paired t tests.,Plasma glucagon,Serum C-peptide,Christensen M et al.Diabetes.2011;60(12):3103-3109.,n=10
13、,第十七页，共四十九页。,GIP与GLP-1影响血糖的作用(zuyng)机制总结,升高(shn o)，下降，无作用或无报道,Wook Kim and Josephine M.Egan.Pharmacol Rev.2008 December;60(4):470512.,第十八页，共四十九页。,健康人中,胰岛素对血糖(xutng)的反应,ED50=半数有效(yuxio)剂量,Ireland JT,et al.1979,pp15-16.Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.,第十九页，共四十九页。,血糖(xutng)浓度(mmol/L),胰岛素分泌(fnm)反
14、应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,T2DM患者中,胰岛素对血糖(xutng)的反应性降低,葡萄糖敏感性降低胰岛素量降低,ED50=半数有效剂量;T2DM=2型糖尿病,Davidson MB,West J Med.1985;142:219-229.Turner RC,Holman RR.Lancet.1976;1:12721274.,第二十页，共四十九页。,SU类药物促进(cjn)胰岛素分泌的作用为非葡萄糖依赖性,ED50=半数(bn sh)有效剂量;T2DM=2型糖尿病,血糖(xutng)浓度(mmol/L),胰岛素分泌反应,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,低
15、血糖时,胰岛素分泌量仍然增加,胰岛素量,非葡萄糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险大,7.5,Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.Krentz AJ,Bailey CJ.Drugs.2005;65:385411.,第二十一页，共四十九页。,葡萄糖敏感性,血糖(xutng)依赖性促胰岛素分泌,无低血糖风险(fngxin),GLP-1促进(cjn)胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性,Holst JJ.Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441.Zander M,et al.Lancet.2002;359:82430.,ED50=半数
16、有效剂量;GLP-1=胰高糖素样肽-1;T2DM=2型糖尿病.,胰岛素量,第二十二页，共四十九页。,DPP-4=二肽基肽酶4;T2DM=2型糖尿病 Adapted from Unger RH.Metabolism.1974;23:581593.Ahrn B.Curr Enzyme Inhib.2005;1:6573.,DPP-4抑制剂通过阻断(z dun)DPP-4，增加T2DM患者的肠促胰岛素激素活性,第二十三页，共四十九页。,由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及相关(xinggun)临床研究,第二十四页，共四十九页。,DPP-4抑制剂可提高(t go)T2DM患者血浆活性GLP-1和GIP水平,Ahrn B,et al.Diabetes Obes Metab.2011;Balas B,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92:12491255.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,80,60,40,20,0,活性 GIP(pmol/L
