1、从指南(zhnn)看肺真菌感染的诊治,-1-,山东大学(shn dn d xu)齐鲁医院 董亮,第一页，共五十五页。,侵袭性真菌(zhnjn)感染已越来越常见,发病率增加：易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗(hu lio)侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV/AIDS流行检测或诊断技术提高肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检血清抗原，PCR接触真菌机会增加？中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）,-2-,第二页，共五十五页。,国外近年(jn nin)陆续出台相关指南,2002年 EORTC/MSG(Europea
2、n Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group)侵袭性真菌病定义2006年 FUNGINOS(Fungal Infection Network of Switzerland)成人侵袭性真菌病治疗建议2008年 EORTC/MSG 侵袭性真菌病修订定义 IDSA(Infectious Diseases Society of America)曲霉(qmi)病诊断指南2009年 IDSA 念珠菌病诊断指南2011年 ATS 成人肺部真菌感染治疗指南,-3-,第三页，共五十五页。,第四页，共五十五页。,第五
3、页，共五十五页。,近年(jn nin)国内的侵袭性真菌诊治指南,2006年 侵袭性肺部真菌感染诊断标准(biozhn)与治疗原则（草案）2007年 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年 肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南,-6-,第六页，共五十五页。,定义：侵袭(qnx)性肺部真菌感染,侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理(chl)需确诊后治疗；继发
4、性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧凶险，需综合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断治疗。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属,曲霉属,隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等,-7-,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗(zhlio)原则(草案)2006,第七页，共五十五页。,定义(dngy)：肺真菌病,肺真菌病(pulmonary mycosis或fungal disease of the lung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病(inva
5、sion pulmonary mycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、过敏(gumn)或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,-8-,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华(Zhnghu)结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,第八页，共五十五页。,主要致病性下呼吸道真菌(zhnjn)分类,-9-,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核(jih)和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,第九页，共五十五页。,我国十年肺真菌病多中心(zhngxn)回顾性研究,研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回顾性研究研究目的：旨在了解(lioji)我国
6、主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者,-10-,中华结核和呼吸(hx)杂志 2011;34(2):86-90.,第十页，共五十五页。,第十一页，共五十五页。,中国(zhn u)肺真菌病前五位病原菌,-12-,中华结核(jih)和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,第十二页，共五十五页。,诊断(zhndun)因素,-13-,宿主/危险(wixin)因素,临 床特 征,微生物学(wi shn w xu)检查,组织病理学,第十三页，共五十五页。,宿主(危险(wixin)因
7、素,外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数0.5109/L，且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素(j s)3周以上；有慢性基础疾病；创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,-14-,肺真菌病诊断和治疗专家共识(n sh).中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,第十四页，共五十五页。,肺真菌病诊断(zhndun),-15-,
8、注：a原发感染者可无宿主因素(yn s)，b为必要条件,肺真菌病诊断和治疗专家(zhunji)共识.中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,第十五页，共五十五页。,Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34,抗真菌感染(gnrn)防治策略,-16-,第十六页，共五十五页。,肺真菌病诊断和治疗专家(zhunji)共识.中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家(zhunji)共识,-17-,侵袭性肺曲霉(qmi)病抗真菌药物的选择及用法,第十七页，共五十五页。,2007 中国(zhn
9、 u)肺真菌病诊断和治疗专家共识,-18-,念珠菌对抗真菌(zhnjn)药物的体外敏感率,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核(jih)和呼吸杂志 2007;30(11):821-34,第十八页，共五十五页。,2009 中国儿童侵袭(qnx)性肺部真菌感染诊治指南,肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合(linh)两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。
10、卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。,-19-,中华(Zhnghu)医学信息导报 2009;24(12):21-2.,第十九页，共五十五页。,2011 ATS肺部真菌(zhnjn)感染治疗指南,-20-,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,第二十页，共五十五页。,2011 ATS肺部真菌(zhnjn)感染治疗指南,-21-,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,第二十一页，共五十五页。,抗深部真菌(zhnjn)药的分类,第二十二页，共五十五页。,第二十三页，共五十五页
11、。,伏立康唑,伏立康唑化学(huxu)结构突破,氟康唑,丙基骨架上加入一个甲基；氟代嘧啶(m dn)环取代三唑环。,提高(t go)在体内的抗菌活性，扩大抗菌谱,增强对真菌p450去甲基酶的亲和力,第二十四页，共五十五页。,作用(zuyng)机制,第二十五页，共五十五页。,药代动力学,口服吸收(xshu)迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(96%)稳态分布容积(4.6 L.kg)-1，血浆蛋白结合率58%，并且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢,第二十六页，共五十五页。,替加环素-多
12、耐药细菌(xjn)感染的选择,第二十七页，共五十五页。,Wang H,Chen M,et al.IJAA,2010,35:227-234,2003-2008中国(zhn u)大陆MDR的发生率,第二十八页，共五十五页。,不动杆菌(gnjn)对碳青霉烯耐药率（CHINET）,耐药率%,year,(CHINET数据(shj)；不动杆菌）,第二十九页，共五十五页。,MDR-AB感染增加(zngji)医生的临床错误,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当(qidng)率，从而延迟患者获得恰当(qidng)有效抗生素治疗的时机。可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care
13、 Med 2010;38:S345S351,第三十页，共五十五页。,杭州eco,kpn:KPC-2,上海ecl:IMP-4,武汉ecl:IMP-4,深圳ecl,cfr:IMP-4,IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多个(du)城市的肠杆菌科菌中发现,第三十一页，共五十五页。,华山医院CRE菌株检出率的变化(binhu),检出率（%）,年份(ninfn),耐碳青霉烯的肠杆菌科需要(xyo)引起临床重视！,第三十二页，共五十五页。,2010年超级细菌的出现(chxin)，临床几乎“无药可用”,第三十三页，共五十五页。,替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？,第三十四
14、页，共五十五页。,第一个甘氨酰环素类抗生素,1.泰阁(注射用替加环素)产品(chnpn)说明书,甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置(wi zhi)上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制,(替加环素),第三十五页，共五十五页。,第三十六页，共五十五页。,化学(huxu)结构式,(替加环素)独特的结构(jigu)：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制,在9 位上增加(zngji)甘氨酰氨基,1、产品说明书。2、Zhanel GG et al.Expert Rev.A
15、nti Infect.Ther.2006;4(1):9-25.,第三十七页，共五十五页。,1、产品(chnpn)说明书。,泰阁(替加环素)抗菌作用(zuyng),替加环素通过与核糖体30S 亚单位(dnwi)结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,替加环素,第三十八页，共五十五页。,突破性的抗菌作用(zuyng)机制，有效对抗耐药,1、产品(chnpn)说明书.2、Chopra I et al.Microbiol Mol Biol Rev.2001;65:232-260.,核糖体保护(boh)机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,外排
16、泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特具有很高的结合力,外排泵,替加环素,替加环素,第三十九页，共五十五页。,替加环素不受常见(chn jin)耐药机制的影响,抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰(xish)与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关,5、Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,第四十页，共五十五页。,泰阁(替加环素)药代动力学特性(txng)吸收,1、产品(chnpn)说明书。6、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52(3):165-171.,替加环素的药代动力学特点(tdin)aCmax=0.87 g/mLCmin=0.13 g/mLAUC0-24h=4.7 gh/mLt=42.4 h,目前仅有静脉剂型静脉滴注后约1小时达到血药峰浓度,时间(小时),替加环素预测血清浓度(g/ml),
