1、第一页，共二十八页。,追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗(zhlio)的价值,第二页，共二十八页。,主要(zhyo)内容,第三页，共二十八页。,细胞功能减退是2型糖尿病进展(jnzhn)的主要原因,Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008,细胞(xbo)功能(%,HOMA-B),诊断前细胞(xbo)功能推算,第
2、四页，共二十八页。,Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia 2008;51:703-13,2型糖尿病患者的细胞(xbo)数量减少,第五页，共二十八页。,成人胰岛更新是一个长期的过程(guchng)，需要长期保护,成人非糖尿病个体(gt)，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m2,Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):1479-P,第六页，共二十八页。,T2DM患者(hunzh)的胰岛素分泌受损,OGTT:oral glucose tolerance testMitrakou et al.Di
3、abetes 1990;39:1381-90,第七页，共二十八页。,传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心(hxn)问题:细胞功能减退,Alice Y.Y.Cheng,et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.,第八页，共二十八页。,传统降糖药物不能长期有效控制(kngzh)2型糖尿病患者血糖,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖(xutng)15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704,UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al.(ADOPT).N Engl J Med 200
4、6;355:242743,UKPDS,ADOPT,传统治疗(zhlio)*格列苯脲二甲双胍胰岛素,随机化后时间（年）,推荐治疗达标目标 7.0%,时间（年）,罗格列酮二甲双胍格列苯脲,HbA1c 中位数(%),6.2%-正常值上限,第九页，共二十八页。,此外(cwi)，传统降糖药物还会导致患者体重增加,UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743,第十页，共二十八页。,随着疾病的进展，传统治疗(zhlio)方案面临诸多挑战,Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2
5、008;31:1024,疾病(jbng)的进展,细胞功能逐渐(zhjin)减退,血糖的控制逐渐恶化,患者体重增加,心血管风险,T2DM应重点关注细胞功能的保护同时需要多因素综合管理,第十一页，共二十八页。,主要(zhyo)内容,第十二页，共二十八页。,分泌(fnm)能力,胰岛素原/胰岛素,第一(dy)时相胰岛素分泌,细胞(xbo)功能(HOMA-B),细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究,细胞凋亡,细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmaco
6、l 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691,人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用,第十三页，共二十八页。,91%,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽
7、1.2mg,罗格列酮4mg,99%,52%,59%,LEAD 1（联合(linh)SU）,71%,70%,43%,68%,LEAD 2（联合(linh)MET）,早期(zoq)使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能,P=0.003,p=0.026,p0.05,p0.05,利拉鲁肽1.2mg,安慰剂,格列美脲4mg,深色基线值(%)；渐变色变化值(%),1.Nauck M,et al.Diabetes Care.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.(LEAD-1),安慰剂,利拉鲁肽1.8mg,第
8、十四页，共二十八页。,深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比(xin b)的变化治疗差异的变化:*p0.01,*p0.001,*p0.0001 vs.西格列汀,头对头研究(ynji)显示，利拉鲁肽改善细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽,*,*,+23%,+26%,HOMA-,HOMA-(100%),+4%,利拉鲁肽1.2 mg,利拉鲁肽1.8 mg,西格列汀100 mg,Pratley et al.Int J Clin Pract.2011:65;397407.(Lira vs.DPP-4i ext.)Buse Jb,et al.Lancet.2009;374(9683):39-4
9、7.（LEAD6）,治疗(zhlio)变化 p0.0001,HOMA-(%),利拉鲁肽 1.8 mg OD,艾塞那肽 10 g BID,第十五页，共二十八页。,早期(zoq)应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%,1.Marre M,et al.Diabet Med.2009;26(3):268-78.2.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490.3.Pratley RE,et al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.,LEAD-1 联合(linh)SU,LEAD-2 联合(linh)二甲双胍,Lira vs.DPP-4i联合二甲
10、双胍,0.4,1.4,1.5,0.8,1.3 1.3,1.1,0.4,1.3,1.5,0.9,*,*,*,*,基线 HbA1c(%),8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.3,8.4,8.4,8.4,8.5,HbA1c下降幅度（）,全人群HbA1c 变化(利拉鲁肽 vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1研究)*p0.0001 vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.,第十六页，共二十八页。,基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据(yj)：糖尿病病程）,数据为平均值标准(biozhn)误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.
11、0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。,EVIDENCE研究(ynji)病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优,0-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53,病程分层（年）基线HbA1c,ETD：-0.25%,P=0.002,ETD：-0.46%,P0.001,*,*,*,-1.22,-1.01,Diabetologia 2013;56(Suppl.1):S356(Abstract 894),第十七页，共二十八页。,基线(jxin)至治疗1年后的HbA1c下降平均值,分层依据(yj)：背景降糖治疗*数量,EVIDENCE研究背景降糖治疗(zhlio)越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗
12、(zhlio)效果更优,*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD,#ETD，估计的治疗差异。,Diabetologia 2013;56(Suppl.1):S356(Abstract 894),第十八页，共二十八页。,主要(zhyo)内容,第十九页，共二十八页。,Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.,利拉鲁
13、肽长期治疗，HbA1c持续显著(xinzh)降低,0.0,52周时改为利拉鲁肽,HbA1c（%）,Lira-DPP4i研究:持续(chx)观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期(chngq)治疗，HbA1c持续显著降低,周,HbA1c(%),意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,LEAD-2研究:2年期研究,1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍,*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,周,第二十页，共二十八页。,Nauc
14、k et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12.,利拉鲁肽长期治疗(zhlio)，体重持续显著降低,Lira-DPP4i研究(ynji):持续观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究(ynji)均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,*前12个月多数使用1.
15、2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,第二十一页，共二十八页。,Ponzani P.Minerva Endocrinol.2013;38(1):103-12,利拉鲁肽长期治疗，腰围持续(chx)显著减小,*前12个月多使用(shyng)1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg,第二十二页，共二十八页。,LEAD-2研究(ynji):2年期研究,Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.Ponzani P.Minerva
16、 Endocrinol.2013;38(1):103-12.,利拉鲁肽长期治疗，血压(xuy)持续改善,Lira-DPP4i研究:持续(chx)观察1.5年,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善,*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,第二十三页，共二十八页。,LEAD-2研究(ynji):2年期研究,Nauck et al.Diabetes Obesity Metab 2013;15:20412.Pratley RE,et al.Diabetes Care.2012;35(10):1986-93.,利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他(qt)药物,轻度(qn d)低血糖(3.1 mmol/L)发生少,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,利拉鲁肽1.2 mg,利拉鲁肽1.8 mg,事件/患者/年,轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少,LEAD-2和Lira-DPP4i研究表明，利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显
