1、甲状腺相关(xinggun)眼病,(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO),第一页，共六十三页。,是一种由多种甲状腺疾病(jbng)引起的眼部损害。甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等。甲状腺相关眼病的命名由A.P.Weetman在1991年提出。TAO绝大部分由Graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO。目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名。,第二页，共六十三页。,流行病学(li xn bn xu),甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性
2、等。对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重(ynzhng)状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO。,第三页，共六十三页。,病因与发病(f bng)机制,一、遗传因素：各方研究多从Graves病着手。(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与
3、其紧密连锁。(二)特异(ty)基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因(二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。,第四页，共六十三页。,病因与发病(f bng)机制,二、免疫因素(一)共同抗原学说：甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。TAO患者体内常有多种针对自身(zshn)抗原的自身(zshn)抗体，
4、其中以针对TSHR的自身(zshn)抗体最为重要。,第五页，共六十三页。,病因(bngyn)与发病机制,(二)眼外肌抗原眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中(qzhng)64KD抗原（黄素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多。GD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。,第六页，共六十三页。,病因(bngyn)与发病机制,(三)细胞(xbo)免疫 至少有三种细胞参与了这一过程 B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。TAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1R
5、a、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼。,第七页，共六十三页。,病因(bngyn)与发病机制,三、环境因素吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。可能的机制(jzh)有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。,第八页，共六十三页。,临床表现,在临床上，TAO的
6、发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例(bngl)常发于50岁以上和男性人群。TAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。,第九页，共六十三页。,临床表现,(一)眼睑退缩、下落迟缓当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值(jizh)的眼征。TAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。,第十页，共六十三页。,临床表现,(二)眼球突出眼球突出也是TAO患者常见体征
7、之一。不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定(gdng)于某一眼位，影响外观。,第十一页，共六十三页。,临床表现,(三)软组织受累眼睑充血肿胀球结膜充血水肿泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿眼眶软组织肿胀引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力(shl)下降等。,第十二页，共六十三页
8、。,临床表现,(四)眼外肌受累受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见。眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限。眼外肌增厚，患者多主诉复视。复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似(li s)青光眼的表现。,第十三页，共六十三页。,临床表现,(五)角膜受累TAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死(hui s)形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。,第十四页，共六十三页。,临床表现,(六)视神经病变视
9、神经病变是TAO的继发性改变，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性(jxng)发作者。视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。,第十五页，共六十三页。,TAO分级(fn j)(),美国(mi u)甲状腺学会1977年，NOSPECS标准,1969年Weerner最早提出(t ch),第十六页，共六十三页。,TAO分级(fn j)(),Ophthalmologica,Basel 197:75-84,1988,第十七页，共六十三页。,TAO病情严重度评估(pn)标准,
10、注：眼球突出度是突眼计或CT/MRI的测量结果，不同人种突眼度不同，通常认为超过正常中间值间4mm 以上为异常。歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续性存在:眨眼时发生；持续性存在复视；阅读时发生。严重的TAO眼病：至少(zhsho)一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表现。,2006年EUGOGO,第十八页，共六十三页。,TAO病情严重度评估(pn)标准,2008年EUGOGO严重性分级(fn j)及治疗的最新建议,第十九页，共六十三页。,TAO临床(ln chun)活动度评分(CAS)表(),1989年Mourist提出(t ch)4分,第二十页，共六十三页。,TAO临床(ln c
11、hun)活动度评分(CAS)表(),1992年由美国(mi u)、欧洲、亚洲、拉丁美洲特设专家咨询委员会（AdHOC委员会）推荐，3分,第二十一页，共六十三页。,实验室检查(jinch),甲状腺功能：血清TT3，TT4，FT3，FT4；同时检测TSH。甲状腺自身抗体：TgAb，TPOAb，TRAb。眼外肌自身抗体:线粒体琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基(抗Fp亚基)、G2S和肌钙蛋白等抗原抗体。G2S抗体及抗眼肌抗体在TAO患者激素治疗无效时水平不降低(jingd)，在治疗有效者复发时水平再次升高，提示抗眼肌抗体(EMAb)及G2SAb可作为激素治疗无效及复发的预测指标。炎性因子的检测：GAG，IL-
12、6。GAG在活动性眼病患者血浆和尿中水平升高，免疫抑制治疗则可降低其水平。IL-6在活动性TAO患者血液中水平显著升高，经有效治疗，IL-6可明显下降。,第二十二页，共六十三页。,超声检查(jinch),A超 A型超声可精确地测量眼肌的厚度，为甲状腺相关性眼病提供定量诊断依据。A超提示眼肌厚度增加，此时进行药物治疗，可取得较好的疗效。当疾病进入静止期，眼外肌纤维化，A 超提示眼外肌厚度不变或减小，可根据情况选择手术治疗。只是A超很难直观的分析(fnx)肌肉间的关系，和软组织的情况，,第二十三页，共六十三页。,超声检查(jinch),B超 B型超声可形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，可以
13、较准确地判断病变的组织结构。对甲状腺相关(xinggun)眼病患者来说，眼外肌增粗临床上只能确诊12，但B超声波检出率是95。B型超声检测眼外肌厚度，可重复性好，操作简单，病人容易接受。B型超声的缺点是根据图象进行人工定位测量，缺乏客观的检查标准，存在更多的人为因素，结果准确性和可重复性稍差。,第二十四页，共六十三页。,CT检查(jinch),CT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构(jigu)，是TAO的一种简单有效的常规检查。TAO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。典型特征还有脂肪水肿，眶隔前突等
14、，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压，眶骨改变等。眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断 不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化。,第二十五页，共六十三页。,MRI,MRI也是观察眼外肌很有价值的方法，且软组织分辨率明显高于CT。MRI可表现出眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织体积增厚，以及视神经轴受压迫、局部水肿等。MRI影像(yn xin)对TAO的诊断已不仅仅局限于眼外肌的形态学改变，而更多的是研究眼外肌信号的改变。T2时间延长表示其含水量高，为急性期；T2时间缩短则表明其含水量少，即纤维化期。MRI可以作为
15、TA0球后放射治疗疗效预测的重要手段，信号强度比值愈高，疗效愈好。,第二十六页，共六十三页。,生长抑素受体显像,是一种评价疾病活动性的新方法，可使炎症(ynzhng)活动期眼眶组织细胞显像，有助于评判TAO的临床分期。生长抑素受体显像结果受眶内组织受体亚型及其表达量、循环中生长抑素水平的影响，当病变组织部表达可与生长抑素类似物特异结合的相应受体亚型或表达量很低时，易出现假阴性结果。,第二十七页，共六十三页。,诊断(zhndun),参照1995年Bartley的TAO诊断标准 若患者出现 眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT
16、3、FT4水平升高(shn o)，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20 mm，双眼球凸度相差2 mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。在排除其他原因。若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征。,第二十八页，共六十三页。,鉴别(jinbi)诊断,眼外肌肥大和/或突眼的鉴别(jinbi)诊断：1、Cushing综合征 2、肥胖病 3、眶假瘤 4、特发性肌炎5、眶蜂窝织炎6、眶淋巴瘤7、脑膜瘤8、白血病 9、横纹肌肉瘤10、转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）11、血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）12、系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）13、Wegener氏肉芽肿14、嗜酸性肉芽肿15、囊肿 Bartalena&Tanda,NEJM 2009 34,第二十九页，共六十三页。,鉴别(jinbi)诊断,(一)眼眶炎性假瘤也称为非特异性眼眶炎症综合征，发病原
