1、神经肌肉(jru)松弛药研究进展,解放军总医院 麻醉科 张 宏,第一页，共五十页。,一、肌肉松弛药的应用(yngyng)促进临床麻醉的发展,(一)肌松药发展的历史 1942 筒箭毒 1943 Cullen 发表了131例临床应用筒箭毒的报告 1954 Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍 原因：1）呼吸支持和控制(kngzh)不适当 2）对肌松剂残余作用认识不足 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性 4）没有建立完善的监测 1952 琥珀胆碱 1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium 与箭毒比较：心血管副作用 长作用时间,第二页，共五十页。,1967
2、潘库溴铵 与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压 自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞 组织胺释放少1980s 阿曲库铵/维库溴铵 进展：1）使应用非去极化肌松剂行气管插管成为(chngwi)现实 2）肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3）明显改善术后神经肌肉功能恢复1990s 哌库溴铵/杜什库铵(长效药)优势：没有明显副作用 美维库铵(超短效)/罗库溴铵(中时效、起效快)1996 顺式阿曲库铵(atracurium 异构体)优势：1）没有组织胺释放 2）保持阿曲库铵的中时效 3）霍夫曼式降解清除1999 瑞库溴铵(短-中时效、起效快),第三页，共五十页。,（二）肌松药的分类 机
3、理 去极化肌松药 琥珀(h p)胆碱 非去极化肌松药 结构,氨基(nj)甾类化合物 潘库溴铵 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵,异喹啉(ku ln)苄异喹啉类化合物 箭毒 阿曲库铵 筒箭毒 顺式阿曲库铵 美维库铵 杜什库铵,第四页，共五十页。,时效 肌松药作用(zuyng)时效分类,第五页，共五十页。,神经肌肉阻滞药作用(zuyng)时效,超短时效 琥珀(h p)胆碱短时效 美维松中时效 罗库溴铵,维库溴铵,阿曲库铵长时效 潘库溴铵,箭毒,筒箭毒,哌库溴铵,杜克库铵,第六页，共五十页。,（三）肌松药的应用(yngyng)及发展对临床麻醉的贡献,改变用药模式：单一用药 复合用药 全麻发展为
4、镇静、镇痛、肌松“三要素”时效可选择性：增加了麻醉深度的可控性 联合应用 优化组合 合理性 发挥(fhu)最佳药效 减少药物副作用,第七页，共五十页。,（四）研讨新型(xnxng)肌松药的思路,研讨新型肌松药的直接目标是寻求 可控性好 条件：1）作用时间短 不依赖脏器、代谢(dixi)快的药物 2）起效快 药物剂量增加 代谢、分布快的药物 3）可预测时间 不良反应少,第八页，共五十页。,二、新型肌松药的药理及临床(ln chun)应用,理想肌松药 非去极化作用 起效快：起效40-60s 时效短，恢复迅速(xn s)：作用时间 10-60min 无蓄积作用 无心血管付作用 无组铵释放 能被胆碱酯
5、酶抑制剂拮抗 药效高 代谢产物无药理学上的活性,第九页，共五十页。,几种(j zhn)常用非去极化肌松药的肌松效应比较,第十页，共五十页。,（一）罗库溴铵 罗库溴铵0.6mg/kg 插管剂量的典型神经(shnjng)肌肉阻滞时间,第十一页，共五十页。,罗库溴铵 0.6 mg/kg 作用(zuyng)时间,罗库溴铵 0.6 mg/kg 自然(zrn)恢复,第十二页，共五十页。,起效和恢复(huf),第十三页，共五十页。,琥珀胆碱(dn jin)1mg/kg/罗库溴铵 0.6 mg/kg 插管条件,第十四页，共五十页。,不同剂量罗库溴铵单次注射(zhsh)的药效,第十五页，共五十页。,罗库溴铵与阿
6、曲库铵/维库溴铵 对应(duyng)剂量和起效时间的比较,第十六页，共五十页。,罗库溴铵 0.6 mg/kg 的拮抗(ji kn),第十七页，共五十页。,不同(b tn)剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管 0.3 mg/kg 50%0.6 mg/kg 85%0.9 mg/kg 95%高危过敏 Fisher M.Br J Anaesth 2001 86(5):678-82,第十八页，共五十页。,（二）顺式阿曲库铵（1995）阿曲库铵的 R-顺 及 R-顺同分异构体 药效学 ED95 0.05 mg/kg 儿童的ED95 为0.05 mg/kg 插管时间 2.2-2.5 min 药代学 稳态分布容积
7、(rngj)0.11-0.16 L/kg 在生理pH值和体温下自行降解(Hofmann降解)16%经肾脏清除 代谢产物中的laudanosine含量为阿曲库铵的1/10,第十九页，共五十页。,（三）美维库铵 苄异喹啉类、短时效非去极化肌松药,ED 95 0.08 mg/kg 插管剂量 0.2-0.25 mg/kg 起效时间 2-3 min 作用时间 15-20 min 能迅速被血浆胆碱酯酶水解的非去极化肌松药 作用时间短清除半衰期为2分钟 不适合大剂量一次注射(zhsh)(组胺释放、皮肤潮红、低血压）,第二十页，共五十页。,（四）瑞库溴铵(ORG9487)rapacuronium,氨基甾类肌松
8、药 是维库溴铵的N-丙烯基-17-丙酸盐衍生物 特点 低效能 ED 90 1mg/kg 起效快 起效快（50秒）时间短 15-25分钟 高清除 5.3-11.1 mg/kg/min 起效时间 1.5 mg/kg 喉内收肌起效时间60秒，时 效 1.5 mg/kg 临床(ln chun)作用时间 8.9 min 恢复与逆转 1.5 mg/kg 恢复指数为 6 min左右 肌松作用易被新斯的明逆转,第二十一页，共五十页。,（五）GW 280430 A Ronald D.Miller Anesthesia(Fifth Edition)P.454.,新化学结构类型 不对称(duchn)、混合的-络合阳
9、离子、氯化延胡索酸盐（A new chemical of nondepolarizing relaxant,called asymmetric mixed-onium chlorofumarates)体外研究 在血中以化学机理迅速降解动物实验 超短效药物志愿受试者 2-3倍 ED95 或 0.3-0.5 mg/kg TOF 0 50-60 秒 TOF 0.9 12-15 分钟,第二十二页，共五十页。,几种(j zhn)肌松药潜在的组铵释放,第二十三页，共五十页。,三、肌松药应用领域值得(zh d)探讨的问题,（一）琥珀酰胆碱(dn jin)的应用前景 1951年用于临床 主要问题 肌纤维自发性
10、收缩 术后肌痛 眼内压增高 胃内压增高 颅内压增高 高钾血症 恶性高热 胆碱酯酶缺乏病人恢复延长,第二十四页，共五十页。,（二）气管插管时应用(yngyng)肌松药的策略,选择起效快、药效强、副作用小的药物 去极化肌松药：琥珀酰胆碱 非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵 联合(linh)用药减少单一用药的不良反应 预注法：非去极化药&琥珀酰胆碱 避免肌颤肌痛 联合法：非去极化药&非去极化药 缩短起效时间 不用肌松药的插管方法 慢诱导气管插管 催眠镇痛快诱导插管 最新推荐气管插管肌松药用量,第二十五页，共五十页。,气管插管不用肌松药 使用(shyng)七氟醚和阿芬太尼诱导的技术Anaesth
11、 Intensive Care 2001 Aug;29(4):383-7,应用(yngyng)8%七氟醚/60%氧化亚氮：氧气诱导后分四组 SA20组 阿芬太尼 20 microg/kg 83%SA25组 阿芬太尼 25 microg/kg 85%SA30组 阿芬太尼 30 microg/kg 92%SSA 组 阿芬太尼 10 microg/kg+琥珀胆碱 1 mg/kg 96%结果：气管插管时四组心率变化无明显差异 平均动脉压均有显著意义的降低 气管插管后2分钟，SSA 组血压明显增高 气管插管的条件 SA30组 与 SSA 组 相当,第二十六页，共五十页。,七氟醚辅以雷米芬太尼后不用肌松药
12、行快诱导(yudo)气管插管Joo HS,Can J Anaesth 2001 48(7):646-50,8%七氟醚/50%nitrous oxide 诱导 雷米芬太尼 1 microg/kg 雷米芬太尼 2 microg/kg 结果：所有病人气管插管均获成功 气管插管后咳嗽发生率 雷米芬太尼 2 microg/kg（11%）低于 雷米芬太尼 1 microg/kg（39%）气管插管条件优良率 雷米芬太尼 2 microg/kg（89%）高于 雷米芬太尼 1 microg/kg（54%）平均动脉压降低发生率 雷米芬太尼 2 microg/kg 多于 雷米芬太尼 1 microg/kg 结论：1
13、）吸入诱导辅以雷米芬太尼可提供(tgng)不用肌松剂的快诱导插管条件 2）较大剂量的雷米芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦降 低,第二十七页，共五十页。,不同剂量异丙酚对儿童不用(byng)肌松药气管插管条件的影响De Fatima Brazil.Eur J Anaesthesiol 2001 Jun;18(6):384-8,60名 ASA I、II 儿童 以异丙酚+芬太尼诱导(yudo)插管条件根据窥镜困难程度分级 声带的位置 咳嗽的强度 心血管反应：血流动力学改变（-）术前药：咪唑安定 0.1 mg/kg IV。麻 醉：异丙酚 2.5 mg/kg 20%3.0 mg/kg 75%3
14、.5 mg/kg 80%芬太尼 3.0 microg/kg,第二十八页，共五十页。,不用(byng)肌松剂行小儿气管插管的临床报告Simon L.France.Paediatr Anaesth 2002 Jan;12(1):36-42,文献收集5家医学院儿童医院 520个患儿 1月-12岁插管条件(tiojin)根据五项四等级评判 麻醉诱导：6%七氟醚（62%）异丙酚 6mg/kg（28.9%）阿片类药物 53%结果：插管条件满意 87.1%七氟醚组的插管条件优于异丙酚组 七氟醚满足插管的需要量在小于6个月婴儿比大孩高 小于1岁的患儿，15。9%可见明显的 SpO2 降低(or=90%)，儿童
15、为1。7%,第二十九页，共五十页。,最新推荐非去极化肌松药快速起效的插管剂量 Kopman AF USA.Anesth Analg 2001 Oct;93(4):954-9 相关影响因素 镇静深度 用药与置入喉镜(hu jn)的间隔时间 肌松药的起效特点 ED95 的倍数 麻醉用药 阿芬太尼 12.5 microg/kg 异丙酚 2.0 mg/kg 实验药 盐水 0.05 mL/kg 瑞库溴铵 1.0 or 1.2 mg/kg 罗库溴铵 0.50 mg/kg,第三十页，共五十页。,结果 用药后75秒置入喉镜，所有病人在罗库溴铵或瑞 库溴铵1.2 mg/kg 时顺利插管；瑞库溴铵 1.0 mg/
16、kg（90%）能提供优良的喉镜置入、75-90秒内气管插管条件 的肌松药剂量比通常的少建议(jiny)选择起效快的肌松药行气管插管时,如果喉镜置入 在用药后75秒，1.5 ED95 肌松药即可提供优良 插管条件,第三十一页，共五十页。,(三)肌松药相互作用的研究(ynji),1 肌松药之间的相互作用 去极化与非去极化肌松药的相互作用 用琥珀(h p)胆碱行气管插管对后续非去极化肌松 药药效的影响 预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用 的影响 琥珀胆碱对非去极化肌松药恢复过程的影响 非去极化肌松药之间的相互作用,第三十二页，共五十页。,去极化类 非去极化类,琥珀胆碱-潘库溴胺 起效时间缩短 作用时间延长(ynchng)50%阻滞强度不变 琥珀胆碱-维库溴铵 起效时间缩短 作用时间延长 阻滞强度增加 琥珀胆碱-阿曲库铵 结果各异 阻滞强度增加或不变 作用时间延长或不变 琥珀胆碱-哌库溴铵 未发现起效时间 和恢复时间改变,第三十三页，共五十页。,非去极化肌松药 琥珀(h p)胆碱,预注小剂量非去极化肌松药后注琥珀胆碱 延缓琥珀胆碱的起效，降低其效能 长时间应用非去极化肌松药后再用琥珀胆碱
