1、天然药物(yow)化学,Chemistry of Natural Products,教师：蔡由生（药化教研室）电话(dinhu)：15623752985；QQ：53864280邮箱：,第一页，共四十四页。,1806年,1990年,1928年,到1990年，全世界推出的药物(yow)小分子新化学实体中 80%可追溯到天然产物,虽然1990后，随着SMC，CC，HTS等的发展，天然产物在新药(xn yo)中占的比例急剧下降。,Vederas J.C.Science 2009,325,160165,天然药物研究(ynji)对于新药研发的重要性,第二页，共四十四页。,Newman D.J.J.Nat.
2、Prod.,2012,75,311335,疫苗(ymio)4%,生化(shn hu)药物14%,全合成(hchng)30%,天然产物5%,天然产物结构修饰物23%,天然产物模拟合成10%,基于天然产物药效团全合成4%,基于天然产物模拟物药效团全合成10%,19812010年间全世界推出的 1355个药物小分子新化学实体中，有64%可追溯到天然产物；,因此，从天然资源中寻找有显著生物活性的天然产物是发现新药先导化合物的重要途径。,第三页，共四十四页。,Chemistry of Natural Products,第一章,绪 论（Generation）,第四页，共四十四页。,本 章 内 容,第一节
3、概述第二节 天然药物化学研究(ynji)的作用和意义第三节 天然药物化学的简要发展历程第四节 天然药物化学成分的主要类型简介,第五页，共四十四页。,第一节 概述(i sh),1.1 天然药物化学研究内容（重点）1.天然药物化学：是运用现代科学理论和方法 研究天然药物中化学成分的一门学科。2.研究内容：主要指天然药物的化学成分（多为有效成分）的结构特点、理化(lhu)性质、提取分离方法、结构鉴定、结构改造及生合成途径。,第六页，共四十四页。,人参(rnshn),银杏(ynxng),芍药(sho yo),山茱萸,海藻,红树林,1.2 天然药物来源或研究对象 天然药物的来源包括：植物、动物、矿物、微
4、生物等。,第七页，共四十四页。,海绵(himin),珊瑚(shnh),软体,天然药物(yow)的来源于动物，研究最多的是海洋动物,第八页，共四十四页。,雄黄(xinghung),冬虫夏草(dngchngxico),天然药物(yow)的来源于矿物和微生物,微生物,抗生素主要是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。,第九页，共四十四页。,1.3 天然药物化学中的相关(xinggun)术语,有效成分:天然药物中具有一定(ydng)的生理活性、能代表天然药物临床疗效的单一化合物。无效成分：是指与有效成分共存的其他成分，
5、如植物中普遍存在的无明显生理活性的化合物。生物活性成分：是经过药效试验或生物活性试验，证明对机体有一定生理活性的成分。,第十页，共四十四页。,注意：有效成分和无效成分的划分不是绝对的。鞣质在多数天然药物中被视为无效成分；但在地榆、五倍子等中药中因具有收敛(shulin)、止血和抗菌消炎等作用则视为有效成分。多种临床用途的天然药物，其有效成分也有多个。如：鸦片中含有：吗啡（morphine）镇痛 罂粟碱（papaverine）解痉胃痉挛、支气管炎 可待因（codeine）止咳,第十一页，共四十四页。,2.1 阐明中药的药效物质基础2.2 建立和完善天然药物的质量评价标准2.3 改进天然药物制剂剂
6、型二次开发2.4 创新药物研发(yn f)原创性研发2.5.扩大药源,第二节 研究天然药物的意义(yy)和作用,第十二页，共四十四页。,2.1 阐明天然药物(yow)的药效物质基础,探索天然药物防治疾病机理 麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱肾上腺素样作用 收缩血管、兴奋中枢发汗 去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌平喘 伪麻黄碱升压(shn y)、利尿消肿,第十三页，共四十四页。,阐明天然药物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化阐明炮制原理 改进炮制工艺 制定炮制规范或标准(biozhn)如：延胡索 醋炒 增加生物碱溶出增效 乌头类蒸煮水解双酯型生物碱减毒 即：乌头碱蒸煮乌
7、头原碱,第十四页，共四十四页。,2.2 建立和完善天然药物的质量评价(pngji)标准,中药材、制剂(zhj)中有效成分的质量临床疗效建立科学、灵敏的质控标准 科学质控标准和药效的相关性有效成分科学的质控指标中药指纹图谱技术,第十五页，共四十四页。,2.3 改进天然(tinrn)药物制剂剂型二次开发,剂型选择 有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好注射液 双黄连/参脉 颗粒剂 板蓝根 难溶于水片、胶囊、滴丸等制剂工艺优化有效成分的理化性质制剂稳定性有效成分的理化性质合适PH、适当(shdng)包装,第十六页，共四十四页。,2.4 创新(chungxn)药物研发原创性研发,创新药物
8、研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径 从中药中发现先导物的优势数千年临床实践疗效确切丰富(fngf)的资源结构、活性的多样性,第十七页，共四十四页。,2.5 扩大(kud)药源,植物化学分类学原理：亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素：黄连小檗科、防己(fn j)科、芸香科植物,第十八页，共四十四页。,第三节 简要(jinyo)发展历程及趋势,3.1 大体(dt)分为以下3个阶段：原始和萌芽阶段（18世纪末）学科真正形成阶段（1
9、9世纪）学科迅速发展时期（20世纪）,第十九页，共四十四页。,文明的进步对疾病、天然药物的认识趋于客观(kgun)1575年，医学入门，没食子酸抗菌,抗病毒,抗肿瘤 1711年，清，洪遵，集验方，樟脑 1769-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化剂可使食物 具有酸味）苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸,原始(yunsh)和萌芽阶段（18世纪末）,第二十页，共四十四页。,学科真正形成阶段(jidun)（19世纪）,特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806，阿片吗啡（morphine）1820，金鸡纳树皮奎宁(quinine)1828,烟草烟碱(yn jin)（nicotine）1885，
10、麻黄麻黄碱（ephedrine）吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等,第二十一页，共四十四页。,特点二：结构鉴定以化学方法(fngf)为主 氧化、还原等降解反应推导结构 碎片合成、全合成证明结构,1803年，从鸦片中分离得到纯品 1881年，从吗啡的锌粉(xn fn)蒸馏中分离出菲,1925年，提出吗啡(ma fi)分子的结构式,1952-1956年，Gates 完成吗啡的全合成，最终确定吗啡的分子结构,第二十二页，共四十四页。,特点三：生源合成途径(tjng)、本质的揭示 生源前体的识别：萜类 异戊二烯生物碱 氨基酸途径,第二十三页，共四十四页。,学科(xuk)迅速发展时期（20世纪）,
11、特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 1906，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂；1931，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，提出气液色谱理论 20世纪(shj)60年代，高效液相色谱出现,天然(tinrn)化合物的分离向高效、快速、微量发展,第二十四页，共四十四页。,第二十五页，共四十四页。,特点二:波谱技术用于天然化合物的结构(jigu)鉴定 UV：表征分子中的共轭体系 IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪 MS：20世纪，质谱仪 EI、CI，FAB，ESI，ESI-TOF NMR：1953，30 MHZ的连续波核磁共振仪
12、 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR2D NMR 3060100300 MHz 400500600800900 MHz,第二十六页，共四十四页。,沙海葵毒素,西加毒素,第二十七页，共四十四页。,特点(tdin)三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度：机体内源活性物质，微量、水溶性、大分子 速度：吗啡1806-1956（150 年）利血平1952-1956（4 年）生物碱：1952前100年，95 个；1952-1962，1107 个；1962-1972，3443 个；现在每年1000个的速度增加。,第二十八页，共四十四页。,2.2 我国天然药物研究发展(fzhn)
13、现状,天然产物化学先驱赵承嘏，早在上世纪30年即对麻黄、延胡索等常用中药有效成分进行了研究。新中国建立(jinl)后至今，我国在对天然药物及中药复方研究方面取得了很大成就。如：心血管药物川芎嗪自中药川芎嗪中得到，现已人工合成供制剂及临床；举世瞩目的抗疟疾新药青蒿素，被公认为从中药中发掘出的新化学实体药物。,第二十九页，共四十四页。,2.3 天然(tinrn)药物研究趋势,疾病谱、医疗模式、药物结构的改变 传染、感染性疾病(jbng)身心疾病(jbng)、现代病 治疗 预防、保健、治疗、康复 化药 化药、天然药 国际市场对天然药物的需求日益增大 2010年全球植物药销售额，500亿美元 天然药物
14、销售额年增长幅度，欧共体，30%美国，20%日本，15%,第三十页，共四十四页。,4.天然药物化学成分的主要类型(lixng)简介,按组成(z chn)元素、骨架母核划分：生物碱糖和苷醌类苯丙素黄酮萜类甾体类化合物有机酸鞣质氨基酸、蛋白质和酶,第三十一页，共四十四页。,是一类(y li)存在于生物体内含N的具有显著生理活性的有机化合物，有碱性，可与酸结合成盐。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。生物碱是中药中最重要的有效成分之一。,1.生物碱类(Alkloids),第三十二页，共四十四页。,(1)糖：植物光合作用的主要产物，占植物体50%80%,是植物细胞和组织的重要营养物质和支持物质，也是人
15、体的重要营养成分。糖分类：单糖(dn tn)，低聚糖，多糖,单糖：化学(huxu)通式为Cn(H2O)n的不能水解的糖。,2.糖和苷,低聚糖：水解后可以得到29个单糖的糖。多糖：由10个以上单糖分子(fnz)脱水缩合而成的高聚物。,第三十三页，共四十四页。,（2）苷：糖+苷元,黄酮苷 酸性(sun xn)香豆素苷 蒽醌苷,第三十四页，共四十四页。,三萜皂苷 皂苷（中性(zhngxng)）甾体皂苷 强心苷,第三十五页，共四十四页。,3.醌类化合物,结构(jigu)中含有不饱和环二酮的一类化合物，如苯醌、蒽醌、萘醌等。,第三十六页，共四十四页。,4.苯丙素类化合物,是以苯丙基为基本(jbn)骨架单
16、位的一类化合物，如苯丙酸、香豆素、木脂素等。,第三十七页，共四十四页。,5.黄酮类化合物,是指两个苯环通过中间(zhngjin)三碳链连接而成的一类化合物。,第三十八页，共四十四页。,6.萜类和挥发油,可随水蒸气蒸馏(zhngli)的易挥发性低沸点的油状液体，多有香气，难溶于水，易溶于有机溶剂和油脂中。挥发油有驱风祛痰、强心、健胃、抗菌消炎等作用。,第三十九页，共四十四页。,7.甾体化合物,是指结构中具有环戊烷骈多氢菲母核的一类(y li)化合物，根据17位侧链不同，可分为甾体皂苷、强心苷等。,第四十页，共四十四页。,8.有机酸：含COOH,多以盐的形式存在。9.树脂：为组成复杂的混合(hnh)物，多与挥发油、树胶、有机酸混合(hnh)。如：安息香、乳香等。,10.其它(qt)成分：（1）氨基酸、蛋白质、酶。,第四十一页，共四十四页。,(2)鞣质：多酚类化合物。鞣质可溶于水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，通常(tngchng)不溶于氯仿、苯、无水乙醇、石油醚。能与蛋白质、重金属盐及生物碱产生难溶性沉淀物质。鞣质有抗病毒、抗菌、消炎、收敛、止泻、止血等作用。,(3)色素(s s)类：叶绿素、叶黄
