1、第五章 解热(ji r)镇痛药和镇痛药 Antipyretic Analgesics and Analgesics,第一页，共七十五页。,疼痛(tngtng),作用(zuyng)于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,剧烈(jli)疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,第二页，共七十五页。,引言：解热镇痛药是一类使用较广的常见病、多发病用药(yn yo)。它们的化学结构类型虽不相同，但都具有类似的药理作用，除苯胺类外都具有消炎、抗风湿作用，这类药物的镇痛作用一般认为是在外周神经。,第五章 解热(ji r)镇痛药和镇痛药,第三页，共七十五页
2、。,不影响 意识 不干扰(gnro)神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等对锐痛 作用强,镇痛药是一类(y li)对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。,副反应较严重(ynzhng)：成瘾性、耐受性及呼吸抑制，故又称为麻醉性镇痛药，临床控制使用,“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,第四页，共七十五页。,珍爱(zhn i)生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个(zhngg)神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,第五页，共七
3、十五页。,第五章 解热(ji r)镇痛药和镇痛药,第一节解热(ji r)镇痛药与非甾体消炎药,解热(ji r)镇痛药,非甾体抗炎药,第二节镇痛药,吗啡及其衍生物,合成镇痛药,第六页，共七十五页。,第一节解热(ji r)镇痛药与非甾体消炎药,解热镇痛药能使发热病人的体温恢复正常，但对正常人的体温没有影响，这类药物还具有中等程度的镇痛作用，但其强度不及吗啡(ma fi)及合成代用品。,解热镇痛(zhn tn)抗炎药：一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎抗风湿作用的药物。消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体抗炎药（non-steroidal and anti-inflammatory dr
4、ugs,NSAIDs）,甾体类抗炎药:糖皮质激素,第七页，共七十五页。,发热病理：内生热原性刺激物(病原体及其毒素/异性蛋白等)在下丘脑引起前列腺素PGs合成释放(shfng)增加，PGs作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。发热是人体的保护反应，故是许多疾病常见症状之一，可以这样说，发热是人体健康状况的一盏：“警灯”,第八页，共七十五页。,疼痛病理：游离神经末梢一般认为是痛觉感受器，它是一种化学感受器，一些内源或外源性化学物质(wzh)如组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、钾离子、酸性或碱性物质(wzh)等涂布于神经末梢即可引起疼痛反应。在组织受伤、局部发炎或过敏反应时，组织细胞内可生成并
5、释放上述物质(wzh)并产生痛觉。,第九页，共七十五页。,解热(ji r)镇痛药,协同(xitng)作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放(shfng),PGs合成增加,炎症病灶,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏,炎症（红、肿、热、痛）,第十页，共七十五页。,一、解热、镇痛、抗炎作用(zuyng)机制,非甾体消炎药,细胞膜磷脂(ln zh),磷酸(ln sun)脂酶A2,花生四烯酸(AA),环氧合酶,甾体抗炎药,解热、镇痛药,环内过氧化物(PGG2),COX,第十一页，共七十五页。,前列腺素(PGs),降解(jin ji),致热、致
6、痛、致炎,前列腺素（PGs）+氧自由基,异构酶,温感，冷感，产温，散热,对缓激肽、组胺(z n)等敏感,第十二页，共七十五页。,1解热作用内生致热原在下丘脑引起PGs合成释放增加，PGs作为发热介质使体温(twn)调定点升高，引起发热。非甾体抗炎药抑制下丘脑COX，阻断PGs的合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下,另外对正常体温没有影响。,解热(ji r)镇痛药药理作用,第十三页，共七十五页。,2镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PGs等）释放(shfng)增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGs增敏痛觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主
7、要作用外周病变部位，抑制炎症时PGs的合成，减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。,第十四页，共七十五页。,3抗炎作用PGs既是致痛物质，又是致炎物质，非甾体类抗炎药“NSAIDS”通过抑制PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异(chy)明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。,第十五页，共七十五页。,解热(ji r)镇痛药药用机制,选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少前列腺素在丘脑下部的合成(hchng)及抑制受损伤或发炎组织细胞前列腺素合成(hchng)，降低由缓激肽一类物质引起的痛觉敏感性,第十六页，共七十五页
8、。,非甾体消炎药的药用机理(j l),主要针对胶原组织引发的感染，作用机理(j l)为选择性抑制花生四烯酸环氧酶来达到消炎抗风湿作用,镇痛药的药用机理(j l),作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉,第十七页，共七十五页。,2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用(shyng)镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管事件。,2004年9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布）实施(shsh)全球召回。,第十八页，共七十五页。,二、解热(ji r)镇痛药分类：,水杨酸类,乙酰苯胺(bn n)类,吡唑酮类,第
9、十九页，共七十五页。,1、水杨酸类（1）水杨酸,第二十页，共七十五页。,1、解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿 作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度(qn d)中毒水平（每日口服3-5g），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一。,（2）阿司匹林(s p ln)（乙酰水杨酸)药理作用及临床应用,第二十一页，共七十五页。,3抗血栓 小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A2(TXA2)合成(hchng)而抑制血小板聚集。采用小剂量（75150mg/d），预防血栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。大剂量可能抑制血管壁中前
10、列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。,第二十二页，共七十五页。,不良反应,胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期(chngq)服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡发作。餐后服用，同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。,第二十三页，共七十五页。,阿司匹林结构(jigu)改造,在水杨酸结构中,羧酸基团是产生抗炎作用的重要(zhngyo)基团,也是引起胃肠道刺激的主要官能团,降低羧酸的酸性,将它们制成盐的形式/酰胺形式/酯形式,第二十四页，共七十五页。,赖氨匹林（冰速辛）,阿司匹林(s p ln)铝,解热镇痛作用(zuyng)与阿司匹林相似，但胃肠道刺激小。（卡巴匹林钙）阿司匹林钙脲,
11、1.成盐,第二十五页，共七十五页。,贝诺酯（扑炎痛）,2.成酯,第二十六页，共七十五页。,可泰尔（阿司匹林(s p ln)愈创木酯）,第二十七页，共七十五页。,乙水杨胺(止痛(zh tn)灵),解热镇痛(zhn tn)作用比阿司匹林强,3.成酰胺,第二十八页，共七十五页。,（3）其它(qt)氟苯栁 二氟尼栁,第二十九页，共七十五页。,水杨酸类构效关系(gun x)：,酸性(sun xn)阴离子为活性必要结构,邻位转间、对位(du wi)活性消失,第三十页，共七十五页。,2、苯胺(bn n)类（退热冰）类,退热(tu r)冰,非那西丁,第三十一页，共七十五页。,3、吡唑酮类,5-吡唑酮,3，5-
12、吡唑二酮,第三十二页，共七十五页。,5-吡唑酮类,安替比林(n t b ln),毒性(d xn)大,停用,氨基(nj)比林,安乃近,脑清片：氨基比林+咖啡因,安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥,为增大水溶性,在氨基比林 分子中加入亚甲基磺酸钠,第三十三页，共七十五页。,目前(mqin)“重磅炸弹”级超级镇痛药：西乐葆（塞来可昔布）。COX-2抑制剂,第三十四页，共七十五页。,三、解热(ji r)镇痛药的合成,阿司匹林(s p ln),第三十五页，共七十五页。,扑热息痛的合成(hchng),还原(hun yun),重排,第三十六页，共七十五页。,贝诺酯（扑炎痛）,第三十七页，共七十五页。,一、
13、分类(fn li),酸性(sun xn)药物：镇痛解热/抗风湿,适用范围广,(1)3，5-吡唑 烷二酮类,(3)邻氨基(nj)苯甲酸类衍生物,(4)芳基烷酸衍生物,碱性药物：镇痛,适用范围小,炎痛喜康,三、非甾体抗炎药,(2)吲哚乙酸类,(5)其它类型,第三十八页，共七十五页。,3，5-吡唑二酮,3，5-吡唑 烷二酮类,第三十九页，共七十五页。,保泰松,具有(jyu)良好的消炎镇痛作用，但其毒副作用较大。,第四十页，共七十五页。,羟基保泰松（羟布宗）为保泰松的代谢产物(chnw)，也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用小。,第四十一页，共七十五页。,磺砒酮 消炎抗风湿作用比保泰松弱，但具有较
14、强的排除(pich)尿酸作用，用于治疗痛风及风湿性关节炎。-酮基保泰松 既有消炎镇痛作用，也具有较好的尿酸排泄作用。,第四十二页，共七十五页。,烯醇式是3，5-吡唑烷二酮 抗炎的必要结构(jigu)，即4位必须有一个H原子。,第四十三页，共七十五页。,（二）吲哚(yn du)乙酸类,1、药物(yow)的发展,5-羟色胺（5-HT）,（炎症(ynzhng)致痛物质之一）,吲哚美辛,（消炎痛）,阿西美辛,第四十四页，共七十五页。,舒林酸（前体药物(yow)）无活性,代谢物（有活性）,（长效消炎镇痛药）,顺式有效(yuxio),第四十五页，共七十五页。,2、吲哚(yn du)乙酸类构效关系,羧基是抗
15、炎作用的必要(byo)结构，酸性抗炎；,3位羰基(tn j)有-H,第四十六页，共七十五页。,（三）邻氨基(nj)苯甲酸类(灭酸类）衍生物,甲芬那酸（甲灭酸）,氯芬那酸（抗风湿灵）：我国研制(ynzh),氟芬那酸（氟灭酸）,甲氯芬那酸（氯灭酸）,甲芬那酸、氯芬那酸解热镇痛抗炎作用(zuyng)不优于其他NSAIDs，且毒副作用(zuyng)明显，因此不作首选药。临床主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药物。,第四十七页，共七十五页。,（四）芳基烷酸衍生物,芳基乙酸(y sun)类,Ar=芳基或杂环芳基,芳基丙酸类,第四十八页，共七十五页。,1、药物(yow)发展,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,
16、第四十九页，共七十五页。,萘普生,双氯芬酸（双氯灭痛）,P474表19-1 芳基丙酸类抗炎药,第五十页，共七十五页。,布洛芬（ibuprofen）较强的解热、镇痛、抗炎作用，毒性低，故应用十分普遍。主要(zhyo)用于风湿及类风湿性关节炎，骨关节炎、强直性脊椎炎，神经炎、红斑狼疮、咽炎等。,第五十一页，共七十五页。,乙酰氯Friedel-Crafts,氯乙酸乙酯 Darzen,4-异丁基苯乙酮,3-(4/-异丁基）-2,3-环氧丁酸乙酯,2-(4/-异丁苯基(bn j)）丙醛,水解(shuji)、脱羧重排,第五十二页，共七十五页。,吡罗昔康（炎痛喜康）：长效抗炎药解热、镇痛(zhn tn)、抗炎抗风湿作用强。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，低剂量时发生率为20%，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。,（五）其它(qt)类,第五十三页，共七十五页。,尼美舒利很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤(snshng)，限制了其使用。芬布芬：是以前体药物，具酮酸
