1、目的(md)和要求：,1、掌握吗啡(ma fi)、哌替啶的作用、作用机制、用途、不良反应和禁忌证。2、熟悉可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡和纳洛酮的作用特点。,第一页，共四十九页。,概 述,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪(qng x)甚或心血管和呼吸方面的变化 任何形式的刺激，只要达到一定强度成为伤害性刺激时，均可引起痛觉 它是机体的一种保护性机制，但是剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克,第二页，共四十九页。,痛觉生理 由于伤害性刺激引起组织释放(shfng)一些致痛物质(如K+、H+、5
2、-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛 疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)传递快痛的纤维主要是有髓鞘的A纤维，其兴奋阈较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区 传递慢痛的纤维主要是有髓鞘的C纤维，其兴奋阈较高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的边缘叶和第二感觉区域,第三页，共四十九页。,与疼痛传导有关的神经递质和调质 许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程(guchng)，包括：神经肽类:P物质（SP）神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5-
3、HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioid peptides）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等,第四页，共四十九页。,镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张(jnzhng)、不安等）镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类,第五页，共四十九页。,中枢性镇痛药：主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药,属本章叙述范围外周镇痛药：是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如
4、头痛、牙痛等），同时具有(jyu)解热、抗炎作用-解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容,第六页，共四十九页。,中枢性镇痛药：,（1）阿片类生物碱（2）人工合成(rn n h chn)镇痛药（3）具有镇痛作用的其他药,第七页，共四十九页。,第一节 阿片(pin)生物碱类镇痛药,阿片（opium)是樱粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括(boku)吗啡、可待因和罂粟碱,一、来源(liyun)及构效关系,第八页，共四十九页。,吗啡(ma fi)（Morphine)【构效关系】,第九页，共四十九页。,二 阿片肽,1.研究简史 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量10g）吗啡，确定
5、吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室(nosh)周围及导水管周围灰质 1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在,第十页，共四十九页。,1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质-脑啡肽（enkephalin）等，他们(t men)具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据,第十一页，共四十九页。,2.有关研究现状 现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用(zuyng)的肽类物质,统称为内源性阿片肽.甲硫氨酸
6、脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）-内啡肽(-endorphin)强啡肽A、B（Dynorphin A、B）内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致,第十二页，共四十九页。,三 阿片(pin)受体,（1）分布 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-这些结构与痛觉的感受和整合有关 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关 延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢(zhngsh)交感张力降低有关 脑干极后区与恶心呕吐有关 迷走神经背核、肠肌
7、也有阿片受体存在,第十三页，共四十九页。,第十四页，共四十九页。,（2）分型 现有(xin yu)资料表明:脑内主要存在3类阿片受体,即、,第十五页，共四十九页。,第十六页，共四十九页。,阿片受体-阿片肽组成(z chn)机体的抗痛系统,（3）镇痛(zhn tn)机制,第十七页，共四十九页。,内源性的脑啡肽作用于突触前膜上的阿片受体，导致(dozh)Ca2+内流减少，阻碍前膜去极化，神经元兴奋性降低，使突触前膜神经递质释放减少；脑啡肽作用于突触后膜上的阿片受体，导致K+外流增加，使突触后膜超极化，抑制痛觉冲动传人中枢，减弱或阻断痛觉信息的传递，而产生镇痛作用。,第十八页，共四十九页。,吗啡镇痛
8、(zhn tn)作用机制,通过激动脑内的阿片受体，模拟内源性阿片肽（脑啡肽）对痛觉的调制功能，而产生镇痛(zhn tn)作用。,第十九页，共四十九页。,四 耐受性和依赖性,耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能(cinng)达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强,依赖性：包括(boku)身体依赖性和精神依赖性,第二十页，共四十九页。,身体依赖性 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够(zgu)量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状,第二十一页，共四十九页。,精神依赖性 药物与机体的相
9、互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了(wi le)避免由于断药所引起的不舒适,第二十二页，共四十九页。,耐受性和依赖性产生(chnshng)机制,受体下调(xi dio)受体磷酸化 受体内陷 G蛋白脱偶联 腺苷酸环化酶活性上调,第二十三页，共四十九页。,药品(yopn)滥用（drug abuse),是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强迫性的追求(zhuqi)用药,第二十四页，共四十九页。,五 吗啡(ma fi),【药理作用】,1.CNS系统 镇痛镇静 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室
10、(nosh)及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）,第二十五页，共四十九页。,镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整(tiozhng)中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因,第二十六页，共四十九页。,缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经(jiogn-shnjng)。中毒时瞳孔缩小，
11、针尖样为其中毒特征(5)其它 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐 抑制下丘脑释放:促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,第二十七页，共四十九页。,2.平滑肌 胃肠道 通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。兴奋(xngfn)胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推 进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增 加 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容 物通过受阻 胆道 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）,第二十八页，共四十九页。,(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发(yuf)和加重哮喘(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留(5)降低子宫张力
12、，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用,第二十九页，共四十九页。,3.心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑(l no)损伤，颅内压升高者禁用4.其它 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应,第三十页，共四十九页。,吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有(jyu)药理活性排泄：主要以吗啡-6-葡萄
13、糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄,【体内(t ni)过程】,第三十一页，共四十九页。,【临床应用】1.镇痛 对多种疼痛均有效 可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛 对胆内脏平滑肌痉挛引起的绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解 能有效缓解心机梗死引起的剧痛因易成瘾，除癌症(i zhn)剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用,第三十二页，共四十九页。,2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系急性左心衰竭(shuiji)引起急性肺水肿并导致呼吸困难 治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果依据:吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻 心脏负担 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪 抑制呼
14、吸，降低呼吸中枢对二氧化碳 的敏感性，使呼吸由浅快变深慢3.止泻 阿片酊-单纯性腹泻,第三十三页，共四十九页。,心肌收缩无力，静脉淤血，外周组织水肿，动脉缺血，换气下降，二氧化碳分压升高，导致呼吸频率加快(ji kui)，出现哮喘,第三十四页，共四十九页。,【不良反应】治疗量:产生恶心、呕吐、便秘(bin m)、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等久用易产生耐受性和依赖性3.过量引起急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹 抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药,第三十五页，共四十九页。,可待因（Codeine),作用与吗啡相似(xin
15、 s)，但强度较弱镇痛作用为吗啡的1101/12左右镇咳作用为吗啡的14左右用于中等程度的疼痛和剧烈干咳,第三十六页，共四十九页。,第二节 人工合成(rn n h chn)镇痛药,（度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)）【药理作用】1.镇痛(zhn tn)（镇痛强度为吗啡的17110）2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当3.能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留4.对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用。不延长产程,哌替啶（pethidine),第三十七页，共四十九页。,【临床应用】镇痛剧痛(j tn)（创伤、术后等）
16、晚期癌症的镇痛绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前不用）心源性哮喘和肺水肿麻醉前给药。镇静、诱导麻醉人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,【体内过程】口服易吸收，皮下和肌内注射(zhsh)吸收更迅速,第三十八页，共四十九页。,【药理作用】与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。【体内过程】口服(kuf)，皮下和肌内注射吸收均良好,美沙酮（methadone）,第三十九页，共四十九页。,强效镇痛药（吗啡的80-100倍），一般不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经(shnjng)阻滞镇痛,芬太尼（fentanyl）,为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的5001000倍。本品激动受体，对、受体作用弱。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症(i zhn)疼痛，也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉,二氢埃托啡（dihydroetorphine）,第四十页，共四十九页。,部分激动剂（激动受体和阻断受体）镇痛作用:强度为吗啡的13没有列入麻醉
