1、肝素抗凝机制(jzh)及与LMWH的区别,第一页，共二十七页。,主要(zhyo)内容,肝素(n s)、低分子肝素(n s)的作用机制低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景,第二页，共二十七页。,历史(lsh)回顾,1916年，McLean发现(fxin)了肝素20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现在只称为抗凝血酶（AT）。二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素/AT的相互作用机制,第三页，共二十七页。,XIa,XIIa,IXa,VIIa-III,组织因子途径(tjng)
2、抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白(xin wi dn bi),蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,第四页，共二十七页。,肝素(n s)与凝血因子的作用,AT-III结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa。只有 1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构(jigu)的肝素才能与AT-III结合）。促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物肝素辅助因子II结合 直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,第五页，共二十七页。,XIa,XIIa,IXa
3、,VIIa-III,组织(zzh)因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白(xin wi dn bi),蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,第六页，共二十七页。,肝素(n s)的局限性(1),药代动力学局限性 与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合(jih),使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。,第七页，共二十七页。,肝素(n s)的局限性(2),物理学局限性 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合a(停用肝素或血浆(xujing
4、)肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因),第八页，共二十七页。,肝素(n s)的局限性(3),生物学局限性 骨质减少症 是由于(yuy)肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低,第九页，共二十七页。,血小板减少症（HIT/HITS）是由于肝素与血小板4因子(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫(miny)反应多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能,肝素(n s)的局限性(3),第十页，共二十七页。,肝素(n s)的局限性(3),血小板减少症（HIT/HITS）美国每年
5、有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗36万人发生(fshng)HIT12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）3.6万人死亡,第十一页，共二十七页。,Venous Limb Gangrene,Used with permission from Warkentin TE,Elavathil LJ,Hayward CPM,Johnston MA,Russett JI,Kelton JG.Ann Intern Med.1997;127:804812.,第十二页，共二十七页。,HIT 处理(chl)措施,药物 可用 禁用 评价华法令 xwarfarin in the absenc
6、e of an anticoagulantcan precipitate venous limb gangrene补充血小板 xinfusing platelets merely“adds fuel to the fire”低分子肝素 xlow molecular weight heparin usually cross-react with unfractionated heparin after HIT or HITTS(HIT thrombosis syndrome)has occurred水蛭素/阿加曲班 xBeware renal insufficiency,antibody for
7、mation血浆置换(zhhun)xremoves micro-particles formed from plateletactivation;not a standard indication 阿司匹林 x can inhibit platelet activation by HIT 氯吡格雷 x antibodies Gp2b/3a受体 x 阻滞剂,第十三页，共二十七页。,肝素(n s)与血小板的作用,肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发的出血有关肝素在不稳定(wndng)心绞痛患者可促进血小板聚集,第十四页，共二十七页。,主要(zhyo)内容,肝素、低分子肝素的作用机制(jz
8、h)低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景,第十五页，共二十七页。,第十六页，共二十七页。,低分子(fnz)肝素的制备方法,低分子肝素 制备方法速避凝 亚硝酸解聚法 法安明 亚硝酸解聚法+Ultimol提纯(tchn)依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚,第十七页，共二十七页。,普通(ptng)肝素和低分子肝素的差异,第十八页，共二十七页。,作用(zuyng)机理,肝素(n s)抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activ
9、ity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),第十九页，共二十七页。,肝素(n s)的分子量与抗凝活性,肝素(n s)单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,第二十页，共二十七页。,肝素(n s)作用机制,REFERENCE,第二十一页，共二十七页。,低分子(fnz)肝素的优势,UFH与LMWH的抗凝活性、药物(yow)动力学特性以及生物学方面的差异来自于LMMH
10、平均分子量小（4500 6000 Da）分布范围窄LMWH 与其他物质结合力较低,第二十二页，共二十七页。,低分子肝素(n s)与其它物质结合力低,结合靶点 生物学效应 临床意义 凝血酶 抗Xa/IIa 比率增加 未知 蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射(zhsh)每日1-2次 血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,第二十三页，共二十七页。,LMWHs,Venous thromboembolism(VTE)prophylaxis treatmentIs
11、chaemic heart diseaseunstable anginaacute myocardial infarction(MI)coronary stentingCerebrovascular diseaseischaemic strokeembolic strokePeripheral vascular disease,第二十四页，共二十七页。,Heparins(antithrombin required)UnfractionatedLow-molecular-weightSynthetic(fondaparinux)Direct-acting agentsParenteralHiru
12、din&bivalirudinArgatrobanOralXimelagatran,Not including oral delivery,heparinoids(orgaran),or anti-inflammatory inhibitors(APC drotrecogin).,Current anticoagulants,第二十五页，共二十七页。,谢谢(xi xie),第二十六页，共二十七页。,内容(nirng)总结,肝素抗凝机制及与LMWH的区别。20多年以后，Brinkhous及其同事证实(zhngsh)，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子。与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成。肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变。低分子肝素与其它物质结合力低。谢谢,第二十七页，共二十七页。,
