1、第四章 化学制药工艺(gngy)的放大,第一页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,中试放大（又叫中间试验）,目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置(bzh)等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。,第二页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,概 述,1.工艺过程在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径(tjng)的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程。一
2、个产品由若干个车间线完成生产。,第三页，共一百二十二页。,2.辅助过程其它过程（包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废(snfi)处理等）则成为辅助过程。,3.放大(fngd)的概念,将实验室和中试车间(chjin)试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大。工艺的放大包括实验室、小量试制、中试工厂（车间）和生产车间4个步骤。,一、中试放大的研究内容,第四页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,（1）实验室研究阶段：新药研究的探索阶段，目的(md)是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。任务通过实验找出科学合理的合成路线和最佳反应条件尽快完成化
3、合物的合成；利用各种手段，确证化学结构；测定化合物的主要物理参数，了解化合物的一般性质。,第五页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,（2）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，提供足够(zgu)数量的药物供临床前评价。考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。,第六页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,1）选择比较成熟的工艺路线 合成步骤短，总产率高，设备技术条件(tiojin)和工艺 流程简单，原材料来源充裕而且便宜。2）用工业级原
4、料代替化学试剂 找出工业级原料生产的最佳反应条件和处理方 法，达到优质、价廉和高产的目的。,第七页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,3）原料和溶剂的回收套用 溶剂中含有的反应副产物，反应不完全的剩余 原料，挥发性杂质等。4）安全生产和环境卫生 去掉(q dio)有毒物质和有害气体参与的合成反应，提 出“三废”处理方案。,第八页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,（3）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大50100倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施工
5、安装(nzhung)、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。,第九页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,制定车间生产工艺：在大型设备和车间投入生产(shngchn)，试制若干批号后，制定出生产(shngchn)工艺规程。,（4）工业化生产阶段(jidun),第十页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,中试(zhn sh)放大的重要性,1.以便进一步研究在一定规模装置中操作参数(cnsh)和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。,2.为新药开发过程提供一定数量的样品，通常需要210kg数量。,第十一页，共
6、一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,中试(zhn sh)放大的重要性,3.确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模(gum)和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。,第十二页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,中试(zhn sh)放大的重要性,4.为原料药的生产报批(bo p)和新药审批提供最主要的实验数据。,5.为产品投产前的GMP认证打下一定的基础。,第十三页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,中试放大(fngd)的研究的条件,1.小试工艺收率稳
7、定，质量可靠。2.操作条件的确定。3.产品、中间体、原料(yunlio)分析方法的确定。4.小试用试剂不影响收率、质量。,第十四页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,中试放大的研究(ynji)的条件,5.进行物料衡算及计算所需原料成本。6.“三废”量的计算(j sun)。7.工艺中的注意事项、安全问题提出，并有 防范措施。,第十五页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,中试放大(fngd)研究的基本方法,中试放大(fngd)的方法有：逐级经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法,第十六页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,逐级经验(j
8、ngyn)放大法,主要凭借经验通过逐级放大（试验装置中间装置中型装置大型装置）来摸索反应器的特征。是制药工艺研究和药物合成(hchng)科研中的主要方法。,前提条件,放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。,第十七页，共一百二十二页。,搅拌(jiobn)反应器构成：,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,第十八页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,搅拌器的选型原则(yunz)？搅拌反应器的放大准则？,搅拌(jiobn)反应器放大设计的基础,第十九页，共一百二十二页。,常用(chn yn)的搅拌器：,一、中试放大的研究(ynji)内容,第二十页，共一百
9、二十二页。,锥螺带(VCR),前进(qinjn)式(AR),最大叶片(ypin)式,泛能式,叶片(ypin)组合式,扭格子式,EKATO同轴,多臂行星式,真空乳化釜,新型立式搅拌,第二十一页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,搅拌器的分类(fn li)选型,第二十二页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,搅拌器的分类(fn li)选型,第二十三页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,第二十四页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,第二十五页，共一百二十二页。,1.空心(kng xn)夹套,3.螺旋(luxun)导
10、流板夹套,2.半管夹套,5.内部(nib)夹套,常用的夹套：,一、中试放大的研究内容,第二十六页，共一百二十二页。,常用(chn yn)的挡板：,一、中试放大的研究(ynji)内容,第二十七页，共一百二十二页。,常用(chn yn)的内冷管：,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,第二十八页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,（1）几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸(ch cun)比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大时，反应器的高度和直径均放大。,第二十九页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,式中:,反应器的高度(god)，m；
11、,反应器的内径(ni jn)，m；,下标“1”-模型反应器下标,“2”放大的反应器。,反应器的体积，m3；,若按几何相似放大法，当体积增加10倍时，生物反应器的直径和高度均放大101/3倍。,第三十页，共一百二十二页。,ha=1Di/4,hb=1ha/10=1Di/40,一、中试放大的研究(ynji)内容,第三十一页，共一百二十二页。,体积(tj),椭圆形封头体积(tj)：,反应器的总体积(tj)：,一、中试放大的研究内容,第三十二页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,（2）恒定等体积搅拌(jiobn)功率放大，是一般化学反应器的放大准则。以单位体积液体所分配的搅拌轴功率相
12、同这一准则进行的反应器的放大，是一般机械搅拌式化学反应器的放大准则。,第三十三页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,根据(gnj),第三十四页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,（3）恒定(hngdng)混合时间放大,混合时间是指在反应器中加入物料，到它们被混合均匀时所需的时间。在小反应器中，比较(bjio)容易混合均匀，而在大反应器中，则较为困难。,第三十五页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,对于几何(j h)相似的反应器，,时，,从上式可以(ky)得出：,注意,经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且
13、放大倍数不宜过大。,第三十六页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,例：某厂在100L的机械搅拌反应罐中进行对氨基苯酚(bn fn)生产试验，所用的原料为对硝基苯酚(bn fn)，并获得良好的试验效果，反应液的密度1020kg/m3。现拟放大至20m3生产罐。试验罐的尺寸为：直径D375mm，搅拌叶轮Di=125mm，高径比H/D2.4，液深HL1.5D，4块挡板的W/D0.1；装液量为60L，使用两档圆盘六直叶涡轮搅拌器，转速n为350r/min。试用P/VL相等的原则进行放大计算。,第三十七页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,对试验(shyn)罐
14、，有,同理，对放大(fngd)罐，有,根据P/VL相等原则，,则有,第三十八页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,由题设，知,n1350r/min，,Di1=125mm,按照几何(j h)相似原则放大，放大罐的,Di2=0.72m,用Di1和Di2的值代入，可求得出放大(fngd)罐的搅拌转速：,第三十九页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,第四十页，共一百二十二页。,一、中试放大的研究(ynji)内容,相似(xin s)放大法,根据(gnj)相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相
15、似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。,第四十一页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,数学模拟放大(fngd)法,数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后(rnhu)计算机模拟研究、设计，放大。,一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。最后在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。,第四十二页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,中试放大的研究(ynji)内容,1.生产工艺路线(lxin)的复审,在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和
16、条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。,第四十三页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,2.设备材质与型式(xn sh)的选择,开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查(koch)是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。,第四十四页，共一百二十二页。,一、中试放大(fngd)的研究内容,一般来讲，如果反应是在酸性介质中进行(jnxng)，就要用防酸材料的设备,如搪玻璃容器。如果是在碱性介质中反应，就得采用防碱材料的设备，如不锈钢设备。贮存浓盐酸应采用玻璃容器，贮存浓硫酸应采用铁制容器，贮存浓硝酸应采用铝制容器。,第四十五页，共一百二十二页。,一、中试(zhn sh)放大的研究内容,3.搅拌器型式(xn sh)与搅拌速度的考查,药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大(jio d)。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。,第四十六页，
