1、无菌药品制造过程(guchng)控制,目 的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价不同类型的灭菌方法评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容分析当前国内在无菌药品控制方面(fngmin)普遍存在的问题本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法,第一页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,主要内容无菌药品基本的GMP要求无菌药品公用设施及验证工艺过程要求及验证环境控制人员卫生及设施洁净区管制消毒(xio d)灭菌方法及验证质量控制方法,第二页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造
2、过程控制,无菌药品的类型 最终灭菌制备、分装(fn zhun)和灭菌过滤除菌无菌制备,第三页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,无菌药品的GMP要求比普通的合成反应(fnyng)有额外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物颗粒物质热原（内毒素）,第四页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,总的要求洁净区内进行生产进口应有气锁人员物品不同操作应有分离的区域组分的制备产品的制备分装(fn zhun)等洁净度水平过滤的空气,第五页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,总的要求(续)空气级别（A,B,C,D）层流:空气速度(sd)(垂直流水平层流
3、)换气次数空气取样与标准的符合性工作状态和环境屏蔽技术和自动化技术,第六页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,无菌制备最终(zu zhn)灭菌制备:Grade C:制后进行过滤或灭菌Grade D:密闭的容器Grade A:注射剂的分装(Grade C environment)Grade C:药膏，悬浮剂的分装 etc,第七页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,不同(b tn)区域洁净级别表示方法,第八页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,名词解释静态条件（at rest)：完整足够(zgu)的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现
4、场，现场环境测试人员通常不应超过2人动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况,第九页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,空气(kngq)级别（FDA）,第十页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,注 释所有(suyu)的微生物标准可以根据需要进行调整a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出,第十一页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,空气(kngq)级别（欧盟）,第十二页，共一百一十一页。,无菌药
5、品制造过程(guchng)控制,注 释a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。b:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。C:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理d:设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的e:这些区域希望(xwng)大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计
6、的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。,第十三页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,洁净级别(jbi)定义（WHO）,第十四页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,最终灭菌药品(yopn)的生产,第十五页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,无菌制备的生产通过(tnggu)过滤除菌起始原料的处理Grade CGrade D:密闭化的容器无菌过滤后进入容器中:Class A(in Class B environment)or Class B(in Class C environment),第十六页，共一百一十一页。,无
7、菌药品制造(zhzo)过程控制,除菌过滤(gul)的产品,第十七页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,无菌原料(yunlio)得到无菌品,第十八页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,无菌制备无菌制备物料的处理(chl)所有的工艺A级洁净区处在B级下或者B级处在 C级环境中,第十九页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,洁净区级别 A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供(tgng)，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。B
8、级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。,第二十页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,基本条件设计避免多余的进口洁净区平滑,密封(mfng),完整的表面可以进行清洁没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有推拉门 天花板 管道 水池和地漏,第二十一页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,前提条件更衣室应有(yn yu)气锁足够经过过滤的空气进出口最好分离洗手设施联锁系统声光报警系统,第二十二页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,交叉污染的避免I隔离的区域通风系统和气锁 衣服密闭(mb)的工艺系统 清
9、洁和降低污染,第二十三页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,交叉污染的避免II隔离的区域和设施应用(yngyng)于：活疫苗和其他生物类物品 青霉素类产品 不同阶段的工艺过程,第二十四页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,交叉污染的避免III通风系统和气锁 通风系统的设计进入洁净区的空气应经过过滤 压力的不同和空气的排除(pich)气锁 气流模式和设备的设计 空气的再循环,第二十五页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,交叉污染的避免IV衣服 保护操作人员和产品 高致敏性的产品或特殊(tsh)风险的产品-需要特殊的保护服装 人员不应该
10、在生产不同产品的不同区域间进行移动 外衣应进行清洁,第二十六页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,交叉污染的避免V密闭的工艺处理系统(xtng)比如:全密闭的水纯化系统 贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖子清洗困难的区域,有时使用在线清洗（CIP）,第二十七页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,交叉污染的避免VI清洗清洁和去除污染 除去污物的程序 除去所有的化学清洗剂残留(cnli)或消毒剂残留(cnli)必须除去或降低微生物,第二十八页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,卫生设施 I工作流程 通过设计避免潜在的污染 进入
11、 生产区应限制(xinzh)未经授权的人进入 直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人员清洁人员 区域越关键，人员应越少,第二十九页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,卫生设施 II同时发生的操作在共同(gngtng)的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的 在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的,第三十页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,卫生设施 III清场检查过程检查 前批所有的文件和物料(w lio)应被移去 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示 清场检查单的使用,第三十一页，共一百一十一页。,
12、无菌药品制造过程(guchng)控制,卫生设施 IV清场检查（续）清场应有两个人执行 同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的 对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查 所有的检查应根据书面的SOP，并且(bngqi)检查结果应记录在批生产文件中,第三十二页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,卫生设施 V清洗和清洗验证 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品 检查清洗剂是否完全被去除 如果可能，单独使用热水进行清洗 所有的清洗和消毒溶液应仔细(zx)制备并规定失效期 最终使用纯化水或注射用水进行漂洗(对于无菌产品）整个过程记录应被保存,第三十三
13、页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,卫生设施 VI水系统 水系统的监控项目，监测及测试方法水是大部分产品中主要的要素 水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路 重新使用(shyng)前消毒剂的去除和验证,第三十四页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,卫生设施 VII维护保养和维修 生产区中不可避免的活动 应确认对产品没有污染的风险 所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间 在工作区紧急(jnj)的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒 应有质量人员进行清场,第三十五页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,洁净区消毒洁净区频率
14、SOP消毒剂周期性替换监测微生物污染稀释、贮存和传送(chun sn)系统Fumigation监测影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等微生物和粒子污染,第三十六页，共一百一十一页。,无菌药品(yopn)制造过程控制,消毒剂和消毒的误解澄清（误）大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间(shjin)才产生效果。溶液的PH值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，
15、肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的,第三十七页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有稳定性作用迅速不因有机物的存在(cnzi)而失去活性产生所期望的后效作用廉价,第三十八页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控
16、制,消毒剂的选择所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）产品残余物的类型和数量使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）消毒剂与被消毒区域的接触时间温度、PH产品是否与被处理的表面相接触消毒剂残留(cnli)存在的风险,第三十九页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,影响消毒剂评估(pn)的因素菌种接种培养基的组份测试基质的温度和培养温度接触时间基质的PH中和剂的挑选渗透压表面张力回收技术样品的多少基质的性质在表面试验方法中的表面类型和干燥技术,第四十页，共一百一十一页。,无菌药品制造过程(guchng)控制,消毒系统验证实验室确定验证用菌种验证方法保留时间(shjin)的建立消毒剂无菌水平的保证消毒剂的输送系统消毒剂残留的去除,第四十一页，共一百一十一页。,无菌药品制造(zhzo)过程控制,如何使消毒剂能对微生物进行有效控制控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒应把环境(hunjng)分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴轮流使用不同的化学消毒剂在使用消毒剂后，
