1、药理学教研室 张维文(wi wn),中枢神经系统(xtng)药物 Central nervous system drugs,第一页，共一百二十九页。,第12章 概 论一、中枢神经系统结构功能(gngnng)的复杂性1.神经元 neuron 传递信息2.神经胶质细胞 neuroglia支持,绝缘,内环境稳定3.神经环路 连接形式：多次聚合、辐散 信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神经调节活动准确协调。,第二页，共一百二十九页。,4.突触与信息传递 化学性突触是CNS最重要的信息传递结构 化学传递的过程5.CNS的主要递质及作用-氨基丁酸（GABA）
2、：重要的抑制性递质兴奋性氨基酸：谷氨酸，重要的兴奋性递质（天冬氨酸，作用相似）Glu受体有：NMDA受体 非NMDA受体(有 AMPA、KA)亲代谢性Glu受体（mGluRs）与学习(xux)记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关,第三页，共一百二十九页。,Ach：维持清醒、记忆、运动调节 DA：与锥体外系功能、思想、行为(xngwi)、认知、内分泌有关 NA:促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒 有关 5-HT：参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动等 阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、免疫反应等 P物质：兴奋性递质，传递痛觉组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和 激素分泌调节,第四页
3、，共一百二十九页。,二、作用于CNS的药物特点1.CNS药物的作用兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、躁狂、惊厥 抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷2.作用机制 特异性机制：影响突触化学(huxu)传递的某 一环节 非特异性机制：影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性,第五页，共一百二十九页。,3.CNS 药物之间存在(cnzi)协同或拮抗作用4.CNS药物易产生成瘾性、依赖性5.药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，小分子、脂溶性高 易通过,作用于CNS的药物(yow)特点,第六页，共一百二十九页。,中枢神经系统药物镇静(zhnjng)催眠药抗癫痫药、抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎
4、药、抗痛风药中枢兴奋药,第七页，共一百二十九页。,第13章 镇 静 催 眠 药 Sedative-hypnotics第一节 概述镇静(zhnjng)催眠药：是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、激动和躁动，使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维持近似生理睡眠，产生催眠作用。睡眠时相：,第八页，共一百二十九页。,镇静催眠药可分为(fn wi)苯二氮卓类（安定、利眠宁）巴比妥类（苯巴比妥、戊巴比妥其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）,第九页，共一百二十九页。,镇静(zhnjng)催眠药作用特点,镇静(zhnjng),昏迷(hnm),麻醉,催眠,Increasing do
5、se,巴比妥类,苯二氮卓类,CNS effects,第十页，共一百二十九页。,第二节 苯二氮卓类药物 benzodiazepines,BZ常用(chn yn)药物长效类：t 1/2：40100 h 作用24-72h 地西泮（Diazepam安定 Valium）氟西泮 氯氮卓 中效类：t 1/2：1040 h 作用10-20h 艾司唑仑 氯硝西泮 短效类：t 1/2：210 h 作用3-8h 三唑仑 奥沙西泮,第十一页，共一百二十九页。,安定(ndng)Diazepam,Benzodiazepine,BZ 苯二氮类,第十二页，共一百二十九页。,奥沙西泮,去甲(q ji)地西泮,地西泮,结合物,肾
6、排泄(pixi),BZ体内过程 口服(kuf)吸收快、完全，肌注吸收较慢且不规则，静注作用快而短。脂溶性高，再分布快。活性代谢物,肝药酶,第十三页，共一百二十九页。,Cl-,GABA,糖链,Barbiturate,BZ,Ethanol,Picrotoxin,-氨基丁酸受体Cl-通道(tngdo)复合体,第十四页，共一百二十九页。,作用部位和作用机制 增强中枢抑制性神经递质GABA的效应。与分布于皮层、边缘系统、中脑(zhngno)、脑干、脊髓的GABA受体上的BZ受点结合,促进GABA与GABAA受体结合，增加GABA 介导的Cl-通道开放的频率，使Cl-内流增加而产生中枢抑制效应。,第十五页
7、，共一百二十九页。,药理作用 临床应用1.抗焦虑 焦虑症 2.镇静(zhnjng)催眠 失眠症、夜惊、梦游 3.中枢性肌肉松驰 肌强直、肌肉痉挛 4.抗惊厥、抗癫痫 惊厥、癫痫 5.较大剂量致暂时性记忆缺失 内窥镜检查前用 不良反应 1.头昏、嗜睡、乏力 2.急性中毒 3.耐受性、依赖性和成瘾 解毒药 氟马西尼(flumazenil 安易醒)中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂,第十六页，共一百二十九页。,第三节 5-HT1受体激动(jdng)药,激动突触前膜的5-HT1A受体，反馈抑制5-HT释放，产生(chnshng)抗焦虑作用，副作用比苯二氮卓类小。（5-HT参与焦虑症的发生）药物：丁螺环酮
8、，坦度螺酮,第十七页，共一百二十九页。,第四节 巴比妥类 barbiturates常用(chn yn)药物长效类（维持68h）苯巴比妥 phenobarbitol中效类（维持36h）戊巴比妥 phentobarbitol短效类（维持23h）司可巴比妥超短效类（维持0.25h）硫喷妥,第十八页，共一百二十九页。,巴比妥酸,构效关系：1.C5上的2个H被取代则有镇静催眠作用2.C5上的H以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强3.C5侧链有分支(fnzh)或双键，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快强短,第十九页，共一百二十九页。,作用 抑制中枢神经系统 剂量由小至大，相继出现(chxin)镇静，催
9、眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸作用机制 1.增加GABA介导的Cl-内流,延长Cl-通道开放 时间。2.没有GABA时，呈现拟GABA作用,直接增加 Cl-内流。,第二十页，共一百二十九页。,应用1.失眠（少用）2.惊厥（戊巴比妥）3.癫痫（苯巴比妥）4.静脉麻醉(mzu)（硫喷妥）不良反应1.后遗效应 2.过敏反应3.耐受性、依赖性 4.急性中毒,第二十一页，共一百二十九页。,三、其它类 水合氯醛 chloral hydrate 1.作用类似巴比妥类 2.用于顽固性失眠、惊厥 3.有局部刺激性 4.常用10%稀释液 口服或直肠给药。新型非苯二氮卓类药物唑吡坦（思诺思）佐匹克隆(k ln)
10、（唑比酮）类似BZ，增强GABA的效应扎来普隆,第二十二页，共一百二十九页。,第14章 抗癫痫药 和抗惊厥药 第一节 概述癫痫类型 单纯局限性发作、复杂局限性发作(精神(jngshn)运动性发作)、大发作、癫痫持续状态、小发作、肌阵挛性发作。发病机理 病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋药物作用方式 抑制过度放电；抑制异常放电扩散,第二十三页，共一百二十九页。,第二节 常用抗癫痫药 anti-epileptic drugs苯妥英钠(Phenytoin Sodium，大仑丁，Dilantin）作用机制 阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：1.
11、抑制突触传递的强直后增强（posttetanic potentiation,PTP）。2.膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙调素激酶系统。抑制Na+、Ca2+的内流，动作电位不易产生(chnshng)，影响突触传递。,第二十四页，共一百二十九页。,体内(t ni)过程1.口服吸收慢、不规则，不宜im，连续用610天，达有效血药浓度2.血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂4.血药浓度个体差异大5.消除方式与血浆浓度有关 10ug/ml,零级动力学t1/2 2060h,第二十五页，共一百二十九页。,作用和用途1.癫痫 大发作、局限性发作的首选药2.外周神经痛（三叉、舌咽
12、神经痛）3.快速性心律失常不良反应 1.与剂量有关的毒性反应(fnyng)静注过快心律失常、血压下降血药浓度20ug/ml 眩晕,共济失调,眼球震颤2.叶酸缺乏 3.齿龈增生 4.低血钙和佝偻病5.过敏反应 6.致畸反应 7.局部刺激 胃肠、V炎,第二十六页，共一百二十九页。,卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪 1.大发作和局限性发作的首选(shu xun)药之一 2.对神经痛效好。3.机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经 元放电；增强GABA在突触后的作用。苯巴比妥、扑米酮:增强GABA的效应。抑制异常放电及其扩散。用于大发作和局限性发作。乙琥胺:癫痫小发作的首选药。与抑制T型
13、Ca2+通道有关。,第二十七页，共一百二十九页。,丙戊酸钠 1.对各种癫痫都有一定疗效，2.机制：抑制钠通道 增强GABA作用(zuyng),与抑制GABA的降解酶系有关 苯二氮卓类 地西泮 i.v.治疗癫痫持续状态的首选药。硝西泮（硝基安定）用于小发作，肌阵挛发作。氯硝西泮（氯硝安定）同上，抗癫痫广。,第二十八页，共一百二十九页。,氟桂利嗪 flunarizine 对局限性发作、大发作效果较好。抗痫灵 机制可能与升高脑内5-HT含量有关。各型癫痫均有疗效，对大发作效果明显(mngxin)。拉莫三嗪 辅助用于难治的癫痫发作 托吡酯,第二十九页，共一百二十九页。,大发作 小发作 局限(jxin)
14、癫痫持续苯妥英钠 首选+首 iv苯巴比妥+iv乙琥胺+首 地西泮+iv首氯硝西泮+iv丙戊酸钠+卡马西平+首+首,第三节 抗癫痫治疗的临床用药原则(yunz)（自学）,第三十页，共一百二十九页。,第四节 抗惊厥药常用(chn yn)药物 巴比妥类、安定、硫酸镁,第三十一页，共一百二十九页。,硫酸镁 magnesium sulfate 药理作用1.口服(kuf)：泻下、利胆作用2.注射：骨骼肌松弛、心肌抑制、血管扩张、中枢抑制骨骼肌松弛机制：Mg2+可竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制Ach释放，导致骨骼肌松弛。,第三十二页，共一百二十九页。,临床应用 1.惊厥 2.高血压危象不良反应
15、过量(guling)引起：呼吸抑制，血压剧降，心搏骤停，死亡。预防措施：腱反射检查，检测血压解救药物：iv 钙剂。人工呼吸。,第三十三页，共一百二十九页。,第15章 治疗中枢神经系统(xtng)退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病：帕金森病 Parkinsons disease,PD阿尔次海默病 Alzheimerdisease,AD亨廷顿病 HD肌萎缩侧索硬化症 ALS病因假说：兴奋毒性 excitotoxicity 细胞凋亡 apoptosis 氧化应激 oxidatie stress,第三十四页，共一百二十九页。,抗帕金森病药学习提示1.从帕金森病(PD)发病机理，理解(lji)抗PD药物
16、的作用方式。2.左旋多巴抗PD及产生不良反应的原因，如何增强其疗效、减轻其不良反应。3.还有哪些途径及相应药物可增强黑质-纹状体的多巴胺功能？4.中枢胆碱受体阻断药抗PD的疗效及药名。,第三十五页，共一百二十九页。,第一节 抗帕金森病药Parkinsons disease（PD）发病机制：黑质DA能神经元变性，使黑质-纹状体通路DA能神经功能不足，胆碱能神经功能相对(xingdu)亢进，引起肌张力增高的症状。治疗药物：拟多巴胺药 中枢抗胆碱药,第三十六页，共一百二十九页。,多巴胺能神经(shnjng)通路,丘脑(qino),第三(d sn)脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳,黑质纹状体多巴胺能神经通路,纹状体,第三十七页，共一百二十九页。,纹状体与锥体外系的功能(gngnng),纹状体,ACh,DA,兴奋(xngfn),抑制(yzh),调节肌张力，协助随意运动,脊髓前角运动神经元,肌张力,肌张力,黑质,尾核,第三十八页，共一百二十九页。,一、拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴（Levodopa,L-dopa）体内(t ni)过程 口服吸收后，只有不到 1%的左旋多巴能进入CNS
