1、化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论,余立yuliyy8716vip.sina,第一页，共九十六页。,特性研究-理化、稳定性,对照品研究-标化、校正因子,方法研究-建立、验证,原料药研究的特点,杂质研究-工艺、残留溶剂,1,4,3,2,第二页，共九十六页。,其他参考资料,?化学药物杂质研究的技术指导原那么?化学药物质量控制分析方法验证技术指导原那么?,第三页，共九十六页。,建立标准时要考虑的问题,Growth,202220072006,200520042003,200220012000,常见研究误区以及供参考的经验和体会,新版药典动态对化学原料药质量研究的影响,研发原始记录中常见问题及改进
2、建议,主要讨论内容,第四页，共九十六页。,Page 5,碘值、皂化值、酸值,折光率,比旋度,熔点,相对密度,馏程,吸收系数,黏度,凝点,物理常数研究,第五页，共九十六页。,吸收系数,新药尽可能详细、全面、标准 注意测定方法的准确性 实验样品的纯度 SOP、温度校正、仪器台间差 实验环境的温湿度并记录！仿制药与文献核对一致性,物理常数研究,第六页，共九十六页。,吸收系数,物理意义为当溶液浓度为1%g/ml,液层厚度为1cm时的吸光度数值。研究意义及应用趋势的改变 原始记录问题,第七页，共九十六页。,Page 8,枯燥失重,重金属,溶液的澄清度,硫酸盐,酸碱度,氯化物,水分,铵盐,结晶性,一般检查
3、项研究,第八页，共九十六页。,药典变化提示,pH测定法：氢氧化钙标准缓冲液 是要用25时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对温度才能取用上清液！纯化水：取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml。,极弱电解质品种的pH值测定可采用相同的测定方法,第九页，共九十六页。,药典附录通用检测方法变化提示,重金属检查法：甲管标准乙管供试品+丙管标准+供试品 如丙管颜色浅于甲管那么将一法改为二法进行检查 勘误！第二法规定乙管标准中显出的颜色与甲管供试品比较，不得更深。,第十页，共九十六页。,药典附录通用检测方法的使用,氯化物 5.0ml常用 硫酸盐 2.0ml检查法 铵盐 2.0ml 铁盐 1.0ml注
4、意标准液的取用量！应保证灵敏检测的需要！建议：必要时改用仪器法判断,第十一页，共九十六页。,Click to edit title style,杂质控制,微粒控制,平安性控制,注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。,标准增项,杂质谱的比较,供注射用原料质控重点,应在制剂申报资料中表达！,第十二页，共九十六页。,杂质控制力度大幅度提高,未修订品种,第十三页，共九十六页。,盐酸阿糖胞苷,*性状项下还有熔点和比旋度项，,第十四页，共九十六页。,第一次飞跃,第二次飞跃,有关物质的研究 杂质质控理念的变迁,第十五页，共九十六页。,杂质谱的定义,Impurity
5、Profile 杂质谱:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质的总的描述。,第十六页，共九十六页。,已鉴定杂质Identified Impurity,特定杂质Specified Impurity,潜在杂质PotentialImpurity,杂质谱Impurity Profile,已确证了结构特征的杂质,在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定,理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质实际产品中不一定存在
6、,存在于药品中的所有杂质组成或模式,第十七页，共九十六页。,Click to edit title style,选择最优,多种互补,结构确证,比较杂质的数与量，一致或根本一致，物质根底相同决定可否桥接已上市药品的平安有效性结果,杂质谱比较,杂质谱的比较,第十八页，共九十六页。,第十九页，共九十六页。,新方法,分析方法的有效性氨苄西林钠/舒巴坦钠,原方法,中国抗生素杂志，2022，34：734,在对各国药典方法比较的根底上确定分析方法,第二十页，共九十六页。,杂质谱的比较多种互补,不同色谱系统流动相、色谱柱、波长不同检测器uv、DAD不同原理的方法-别离或检测,第二十一页，共九十六页。,新杂质的
7、研究 药物杂质的可能来源,第二十二页，共九十六页。,1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟Z、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟E、红霉素 C肟E、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3-去二甲氨基-3,4-去氢阿奇霉素、O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼
8、酸酯、N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮,阿奇霉素中可能存在的杂质：37种,第二十三页，共九十六页。,themegallery,Company Logo,结构确证常用的方法,第二十四页，共九十六页。,杂质谱的比较,平行列表、逐峰比较新杂质个数单一新杂质量0.1%新杂质总量所占比例2.0%,第二十五页，共九十六页。,毒性快速评价平台,斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心
9、脏毒性等进行评价。优点：杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短34天一个周期,第二十六页，共九十六页。,第二十七页，共九十六页。,药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。以下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后1神经丘消失。,给药后,系统对照组正常幼体,第二十八页，共九十六页。,原始记录中常见问题,溶剂的选择无依据：溶液稳定性考察-溶解度高且稳定 8小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂-无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰-低毒价廉,第二十九页，共九十六页。,检出杂质的数
10、与量干扰因素操作的便捷性,检测波长的选择-薄弱点,第三十页，共九十六页。,色谱柱的选择-常见问题,色谱柱与流动相性质不匹配100%的水或Buffer最好选水相柱AQ柱 普通C18柱流动相中用到离子对试剂，用后应好好冲最好专用！因色谱柱填料性质已与原来有所不同在该柱上所摸索的色谱条件，可能在其它同类柱子上得不到重现！,第三十一页，共九十六页。,柱温确实定,-不规定不需加温且对温度不敏感-25或30 不需加温但对温度敏感，需保持恒温-35 70 需加温且对温度敏感，需保持恒温 50 以上要加预热管,第三十二页，共九十六页。,增设的特色工程,结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性
11、检测工程，最大限度解决平安隐患。人尿制品增加乙肝外表抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNA残留量如重组人生长激素、重组人胰岛素等。含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查：如多烯酸乙酯P272等。,第三十三页，共九十六页。,增设的特色工程-甲氧基苯胺值,含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也称p-茴香胺值就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理：甲氧基苯胺与醛
12、反响生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。,第三十四页，共九十六页。,增设有效工程指标-甲氧基苯胺值,注意：甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应防止接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了0.2，那么需重新配制试剂。供试品溶液中参加0.25的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反响不
13、完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%时，可按10g样品加12 g无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。,增设的特色工程-甲氧基苯胺值,第三十五页，共九十六页。,2-乙基己酸-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2022年版药典二部附录 L；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。,第三十六页，共九十六页。,2-乙基己酸 勘误：-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2022年版药典二部附录 L；如:头孢地嗪钠、头孢
14、呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：,第三十七页，共九十六页。,目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。?中国药典?2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原那么性统一要求。?中国药典?2022版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法 从附录走向各论,残留溶剂,第三十八页，共九十六页。,如：头孢泊肟酯 残留溶剂 照残留溶剂测定法附录 P测定。甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯
15、、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含200g的溶液，作为内标溶液。,残留溶剂,第三十九页，共九十六页。,残留溶剂检查方法及验证,除正文已明确列有“残留溶剂检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法检查并应符合相应溶剂的规定,第四十页，共九十六页。,检测方法进行了相应的调整：顶空进样甲烷气体，记录死时间(t0)顶
16、空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱峰的保存时间(tR)相对于参考物质保存时间(tR)的相对调整保存时间(Relative adjustment retention time，RART)法替代RRT法tR为组分的保存时间;tR为参比物的保存时间。t0为甲烷保存时间。,残留溶剂,第四十一页，共九十六页。,检测方法选择：直接进样？顶空进样？等温？程序升温？限度比较？对照品法？标准参加法？内标？外标？验证工程确定：回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？,残留溶剂方法建立、验证与常见问题,第四十二页，共九十六页。,检测方法选择：直接进样？顶空进样？等温？限度比较？对照品法？标准参加法？内标？外标？验证工程确定：回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？,残留溶剂方法建立、验证与常见问题,第四十三页，共九十六页。,原始记录较常发现的问题连带问题：按无水无溶剂计算,残留溶剂方法建立、验证与常见问题,第四十四页，共九十六页。,高聚物凝胶色谱法2022年版新增的19个标准,第四十五页，共九十六页。,高聚物-高分子杂质-有关物质2022版：品种增加,方法多元化 1、自填
