1、他汀对糖尿病患者(hunzh)的作用,第一页，共四十八页。,目录(ml),1,糖尿病患者的动脉(dngmi)粥样硬化病变,2,3,他汀对动脉粥样硬化(ynghu)斑块的作用及安全性,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,第二页，共四十八页。,周围(zhuwi)动脉（除冠状动脉和脑血管外的其它动脉）的狭窄、闭塞，使远端组织出现相应缺血痉挛或坏死主要累及下肢动脉主要病因是动脉粥样硬化,周围(zhuwi)动脉病变(Peripheral Arterial Disease，PAD）,第三页，共四十八页。,CRP=C反应(fnyng)蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P.Circul
2、ation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,LDL-C：动脉(dngmi)粥样硬化的启动因子,动脉粥样硬化性疾病(jbng)是系统性、进展性、多因性疾病,第四页，共四十八页。,动脉粥样硬化(ynghu)：大血管病变的重要发病机制,Meadows TA,et al.Circ Res.2007;100:1261-1275,第五页，共四十八页。,全球(qunqi)PAD发病呈上升态势,Lancet 2013;382:132940,第六页，共四十八页。,PAD发生心血管死亡的风险显著(xinzh)增加,第七页，共四十八页。,
3、糖尿病足患者(hunzh)5年死亡风险高,Diabetes Care 31:21432147,2008,第八页，共四十八页。,2型糖尿病大血管(xugun)病变,进展趋势(qsh)更迅速,管腔更狭窄(xizhi),病变更复杂,病变部位更弥漫,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重,第九页，共四十八页。,糖尿病患者(hunzh)存在多种危险因素，致动脉粥样硬化作用更强,The Journal of Clinical Investigation.2004;114:613-615,胰岛素功能(gngnng)缺陷,高血糖,脂质异常(ychng),高血压,高凝状态,传统危险因素,糖尿病
4、相关危险因素,糖基化终产物,反应性氧化物,游离脂肪酸,内皮、平滑肌细胞和巨噬细胞改变,更强的促炎症作用,更强的致动粥作用,第十页，共四十八页。,All diabetics over 40 should be on statin,EASD told,Dr John Betteridge英国伦敦联合(linh)大学,“所有年龄超过40岁的1型或2型糖尿病患者，都应该使用他汀以降低卒中和冠脉事件风险”,“糖尿病患者的斑块负荷增加，其LDL-C具有特别的致动脉粥样硬化作用”,第十一页，共四十八页。,目录(ml),1,糖尿病患者(hunzh)的动脉粥样硬化病变,2,3,他汀对动脉(dngmi)粥样硬化斑
5、块的作用及安全性,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,第十二页，共四十八页。,他汀除降低LDL-C外，通过(tnggu)多种途径稳定斑块,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化(huhu),血凝,内皮祖细胞数目(shm),胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO 生物活性,他汀类药物,他汀不只是降胆固醇药物，更是抗动脉粥样硬化药物！,第十三页，共四十八页。,GAIN：常规剂量(jling)阿托伐他汀(平均32.5mg/日)有效稳定冠脉斑块,斑块高
6、回声指数(zhsh)变化百分比(%),阿托伐他汀组,常规(chnggu)治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg(平均32.5 mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,第十四页，共四十八页。,ESTABLISH：常规(chnggu)剂量阿托伐他汀(20mg/日)有效逆转冠脉斑块,P0.0001,阿托伐
7、他汀组n=24,-13.1,与基线(jxin)比显著逆转P0.0001,常规(chnggu)治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予阿托伐他汀20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。,第十五页，共四十八页。,ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止(zzh)斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0
8、.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度(hud)的变化(mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线(jxin)比显著进展P0.01,与基线比显著进展P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs.辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,第十六页，共四十八页。,METEOR：瑞舒伐他汀40mg
9、未能逆转(nzhun)斑块，仅是延缓进展,12个颈动脉节点(ji din)的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA.2007;297:1344-1353,P=0.32斑块未逆转(nzhun),瑞舒伐他汀40mg,安慰剂,CIMT变化（mm）,瑞舒伐他汀中国批准最大剂量为20mg,第十七页，共四十八页。,美国心脏杂志(zzh)专刊认为：他汀分子结构的差异导致药理作用和多效性不同,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,第十八页，共四十八页。,独特的分子结构是阿托伐他汀预防动脉(dngmi)粥样硬化卓越疗效的重要基础,化学结构中的芳香环，使循环(xnhun)中生成
10、羟基化活性代谢产物，是他汀中独有的。更强效降低胆固醇，更强抗炎抗氧化,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,第十九页，共四十八页。,超过(chogu)50%的亚洲糖尿病患者合并蛋白尿,白蛋白尿情况(qngkung)（%）,糖尿病患者尤其是亚洲(y zhu)人群蛋白尿高发1,横断面研究，入选8个亚洲国家8561例2型糖尿病患者2,Parving HH,et al.Kidney Int.2006 Jun;69(11):2057-63.Pan CY,et al.Diabetes Technol Ther.2008 Oct;10(5):397-403.,白蛋白尿情况
11、（%）,第二十页，共四十八页。,CARDS研究肾病亚组：立普妥降低主要ASCVD风险不受蛋白尿水平影响(yngxing)，且肾脏安全性良好,Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis.2009 Nov,54(5):810-9.,在基线伴有蛋白尿的人群中，立普妥治疗(zhlio)使 eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2,CARDS研究肾病亚组入选2838名2型糖尿病合并高胆固醇血症患者，基线时21.5%存在(cnzi)蛋白尿，比较立普妥 10mg/d与安慰剂对蛋白尿人群主要ASCVD事件风险和eGFR的影响,主要终点事件*-41%（P=0.04）,主要终点事
12、件*-36%（P=0.007）,有蛋白尿n=551,无蛋白尿n=2287,第二十一页，共四十八页。,立普妥肾脏安全性良好(lingho)用于肾功能不全患者无需调整剂量,立普妥产品(chnpn)说明书.2016年02月24日版.力清之产品说明书.2014年09月13日版.舒降之产品说明书.2010年07月05日版.可定产品说明书.2014年01月02日版.,第二十二页，共四十八页。,目录(ml),1,糖尿病患者的动脉(dngmi)粥样硬化病变,2,3,他汀是降低(jingd)心血管疾病风险的首选降脂药物,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,第二十三页，共四十八页。,中国糖尿病患者(hunz
13、h)他汀治疗率亟待提高,中国(zhn u)2006,德国2003,加拿大2004,各国糖尿病患者他汀治疗(zhlio)比例,意大利2005,美国2006,丹麦2006,1.The Open Cardiovascular Medicine Journal,2009,3,152-159 2.Cardiovascular Diabetology 2009,8:263.Diabetes Care 31:5762,2008 4.Chronic Diseases in Canada Vol 30,No 3,June 2010 5.Cardiovascular Diabetology 2009,8:25 6
14、.潘长玉，PACE 2009,第二十四页，共四十八页。,Canada：他汀推荐至最大可耐受的批准剂量(jling)以达到LDL-C目标值（加拿大指南）3,ADA：根据风险，决定他汀治疗的启动(qdng)时间和强度（高/中等）（美国糖尿病协会诊疗指南）1,AACE：降胆固醇达标应积极应用他汀治疗（美国内分泌协会(xihu)指南）2,EASD：推荐高危和极高危糖尿病患者使用他汀治疗（欧洲糖尿病协会指南）4,Diabetes Care 2016;39(Suppl.1):S1S112.Handelsman Y,et al.Endocr Pract.2015 Apr 1;21(0):1-87.Can J
15、 Diabetes.2013;37(Suppl 1)S1-S212.Eur Heart J.2013 Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病学分会.中华中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.,各国权威指南一致推荐糖尿病患者应积极启动他汀治疗降低ASCVD风险,以降低ASCVD风险为最终目标，而非局限于胆固醇达标,所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的基础上使用他汀类药物（部分节选）5：有明确的心血管疾病没有心血管疾病，但是年龄超过40岁并有1项ASCVD危险因素（早发性ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿）,第二十五页，共四十八
16、页。,2014年英国NICE血脂指南推荐阿托伐他汀作为心血管疾病的一线降脂治疗(zhlio)药物,2014年英国NICE血脂指南(zhnn)对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：,Rabar S,et al.BMJ.2014 Jul 17;349:g4356,阿托伐他汀在以下人群被作为(zuwi)一线推荐,*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量,第二十六页，共四十八页。,Ziwen Liang,The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE-/-mice,Our study,第二十七页，共四十八页。,2,RESEARCH METHOD,Southwest Hospital,All animals received human care and all study protocols were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the
