1、低血糖的后果/影响：认知功能&可能的死亡机制Consequences/Impact of Hypoglycemia安徽医科大学第二附属(fsh)医院内分泌科 潘天荣,第一页，共四十四页。,内容(nirng),低血糖的流行病学低血糖对认知(rn zh)功能的影响低血糖引发死亡的可能机制,第二页，共四十四页。,1993-2005年，低血糖所致急诊达500万次-25%入院治疗-72%初步诊断为低血糖-44%报告(bogo)病例的年龄65岁,美国1993-2005年间(ninjin)，每年380,000次急诊与低血糖相关,Diabetes Care.2008 Mar;31(3):511-3.,第三页，
2、共四十四页。,低血糖增加T2DM患者机动车事故(shg)（MVA）发生风险,Diabetes Obes Metab.2013 Apr;15(4):335-41.,采用1998-2010年美国雇员索赔数据库中接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者数据，评价接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者低血糖和事故导致医院(yyun)就诊风险之间的关系,第四页，共四十四页。,重度低血糖随年龄(ninlng)增加而增加,Diabetes Metab J.2012 Aug;36(4):280-4.,重度低血糖的年龄(ninlng)分布,2006年1月-2009年12月31日到韩国圣玛丽医院急诊就诊的320例发生(fs
3、hng)重度低血糖的糖尿病患者，回顾性分析这些患者的特点、危险因素和医疗花费,第五页，共四十四页。,不同病程糖尿病患者(hunzh)的低血糖变化,低血糖症状(zhngzhung)发生变化,出汗和/或发抖(fdu)作为低血糖的一项或两项重要症状,无症状提示的重度低血糖,入选411例常规治疗的T1DM患者，分析其症状性低血糖的发生频率及特点1/3患者的低血糖症状随时间而变化长病程（40年）患者中低血糖最常见提示症状（出汗、发抖）仅有25%，而相对短病程（10年）患者的出现比例为70%随病程增加，低血糖症状趋于减弱，近1/2长病程患者经历未察觉的低血糖，进而导致重度低血糖出现,病程,患者比例（%）,
4、病程,病程,Diabet Med.1991 Apr;8(3):217-22.,患者比例（%）,患者比例（%）,第六页，共四十四页。,内容(nirng),低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响(yngxing)低血糖引发死亡的可能机制,第七页，共四十四页。,问题(wnt),低血糖（药物(yow)治疗的糖尿病患者）,急性(jxng)认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,第八页，共四十四页。,大脑(dno)葡萄糖摄取和血糖的相关性,N Engl J Med.1985 Jul 25;313(4):232-41.,当血浆(xujing)葡萄糖水平降至正常水平以下，大脑葡萄糖的摄取随之下降，两者呈
5、线性相关,大脑(dno)葡萄糖摄取量(mg/100gm/min),血浆葡萄糖水平(mg/dl),r=0.66，P0.001N=84,第九页，共四十四页。,大脑几乎完全依赖于葡萄糖作为其代谢和功能的能量来源大脑不能以糖原方式储存大量葡萄糖大脑不能进行葡萄糖的从头合成（糖异生）因此，大脑严格(yng)依赖于来自循环的即时葡萄糖供应（minute-to-minute模式）,定论(dngln)（dogma）,第十页，共四十四页。,0,5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,血糖(xutng)浓度(mmol/L),抑制(yzh)内源性胰岛素分泌,4.6mmol/L,3.8mmol/L,出现(chxin)
6、低血糖症状自主神经神经性低血糖症,神经生理功能障碍诱发反应,认知功能障碍不能完成复杂任务,2.8mmol/L,严重的神经低血糖症意识水平降低惊厥昏迷,1.5mmol/L,3.0mmol/L,广泛脑电图改变,反馈调节性激素释放胰高糖素肾上腺素,Reproduced from Hypoglycaemia in Clinical Diabetes,Frier andFisher(Eds)(2nd Edition 2007)Diabetes care,2005,28(12):2948-61,非糖尿病个体低血糖刺激诱发反调节激素分泌和生理的、症状的、认知的变化时对应的血糖阈值,第十一页，共四十四页。,急
7、性(jxng)低血糖导致执行认知功能受损,Diabetes Care.2013 Oct;36(10):3240-6,分类测验：反映概念形成和问题(wnt)解决能力,注：数值(shz)越低代表功能越好,Stroop测试采用一系列组合评分，以提示认知功能的较高和较低水平Stroop A 是全部4项测验的总分；Stroop B代表头两项任务的总分，可作为关键较低水平能力的提示（如，阅读、命名等）,低血糖和正糖状态下Stroop A 和B评分,低血糖和正糖状态下完成分类测验所需时间,第十二页，共四十四页。,问题(wnt),低血糖（药物治疗(zhlio)的糖尿病患者）,急性(jxng)认知功能障碍,慢性
8、认知功能障碍和/或痴呆,？,当血糖降至3.0mmol/L(54mg/dL)时，复杂认知任务的能力即出现显著下降1-2认知功能障碍可逆转，但完全恢复需要血糖升至正常水平后20-75分钟3-4急性低血糖可损伤脑内多个认知区域，包括：记忆、注意力、信息处理、心理运动功能、空间能力和执行功能5-8,Am J Physiol 1991;260:E67E74Diabetologia 1995;38:14121418Diabetes Care 2000;23:893897Diabetes 2008;57:732736Diabetes Care 2003;26:390396Diabetologia 2007;
9、50:178185Diabetes Care 2009;32:15031506Diabetologia 2008;51:18141821,第十三页，共四十四页。,问题(wnt),低血糖（药物治疗(zhlio)的糖尿病患者）,急性(jxng)认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,临床现实单次 vs.反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs.老年,第十四页，共四十四页。,目的：研究T1DM儿童大脑发育过程中经历的低血糖和高血糖对后期认知表现(bioxin)的影响。年龄：516 岁（T1DM 117例，非糖尿病对照 58例）,反复低血糖可降低空间(kngjin)智能和延时记忆,Pedia
10、tr Diabetes.2008 Apr;9(2):87-95,1-2 Hypos,Early：1-2次低血糖，5岁前1-2 Hypos,Late：1-2次低血糖，5岁后3+Hypos,Early：3次低血糖，5岁前3+Hypos,Late：3次低血糖，5岁后,第十五页，共四十四页。,16年随访研究：早期(zoq)发生过严重低血糖可显著降低儿童成年后的认知功能,目的：对28例T1DM儿童和28例健康对照者进行为期16年随访，探讨早期（10岁）暴露于严重低血糖对成年后认知功能的影响对7个认知域进行神经心理测试（记忆、运动速度、心理运动功效、注意力、问题(wnt)解决能力、空间功能、语言功能）结果
11、：早期发生过严重低血糖的儿童相比未发生者，认知评分有显著降低。尤其在问题解决、语言功能和心理运动功效方面,Diabetes Care.2010 Sep;33(9):1945-7.,第十六页，共四十四页。,重度低血糖可致T1DM患者枕顶区脑白质容积显著(xinzh)降低,Diabetes.2011 Nov;60(11):3006-14.,楔叶区脑白质(bizh)%变化（mm3）,一项为期(wiq)2年、纵向、前瞻性、神经影像学研究，入选75例T1DM（平均年龄12.5岁）和25例非糖尿病同胞对照者，探讨血糖极端值（glycemic extremes）对中枢神经系统发育的影响,*,4,2,0,-2
12、,-4,-6,Non-diabeticcontrol,T1DMNo hypo,T1DMAny hypo,第十七页，共四十四页。,DCCT/EDIC研究：糖尿病及其治疗对认知功能的长期(chngq)影响,治疗(zhlio)的影响,低血糖的影响(yngxing),高血糖的影响,探讨在DCCT后随访期间反复发作的、重度低血糖对认知功能的可能影响1,144例T1DM患者（平均年龄27岁），平均随访18年尽管患者有相对较高的反复发作重度低血糖，但未显示认知功能有显著的长期降低,N Engl J Med.2007 May 3;356(18):1842-52.,注：认知域按图中顺序，1，问题解决能力；2，学
13、习；3，瞬时记忆；4，延迟回忆；5，空间信息；6，注意力；7，心理运动功效；8，运动速度,第十八页，共四十四页。,临床现实单次 vs.反复(fnf)发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs.老年,问题(wnt),低血糖（药物(yow)治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,重度低血糖T1DM儿童/青少年：可影响其后期的认知功能T1DM成人：不影响认知功能（长期）,第十九页，共四十四页。,低血糖不感知(gnzh)及认知功能障碍更常见于老年T2DM患者,Diabetes Care.2009 Aug;32(8):1513-7.,注：基线、低血糖平台期30分钟的开始和结束
14、(jish)（灰色阴影区域）和恢复正糖后30分钟,注：认知功能(gngnng)的评价指标：听觉警觉任务的反应时间,第二十页，共四十四页。,16,667例T2DM患者的纵向队列研究，1980-2007年，平均年龄65岁评价严重到需要住院治疗的低血糖事件是否与老年T2DM患者痴呆的发生风险(fngxin)增加相关,既往(j wn)有过重度低血糖的老年T2DM患者，痴呆的发生风险显著增加,JAMA.2009 Apr 15;301(15):1565-72.,研究还提示，相比无重度低血糖发生(fshng)的老年T2DM患者相比，既往有过重度低血糖的患者痴呆发生风险每年增加2.39%,第二十一页，共四十四
15、页。,神经元细胞死亡1高凝状态2学习和记忆区域(qy)神经元受体的损伤3脑血管损伤,低血糖痴呆(chdi)的可能机制,Diabetes Metab Res Rev.2004;20(suppl 2):S32-S42Diabetes Metab Res Rev.2008;24(5):353-363.Glia.2007;55(12):1280-1286.,第二十二页，共四十四页。,重度低血糖既与基线认知功能障碍相关，又加速(ji s)认知功能下降,831名T2DM患者(hunzh)(平均年龄67岁)基线和4年后的认知功能进行评估，探讨重度低血糖与认知减退之间的相关性,注：以标准的一般能力因素“g”表
16、示7项神经心理(xnl)测试评分,Diabetes Care.2014 Feb;37(2):507-15.,*校正年龄、性别和基线评分。Model 2+基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI。校正年龄、性别、基线MHVS。Model 4+基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI,第二十三页，共四十四页。,前瞻性人群研究，对783例老年糖尿病患者(hunzh)（平均年龄74岁）随访12年发生过1次低血糖的患者，与未发生者相比，发生痴呆的风险增加2倍（34.4%vs.17.6%,P0.001）老年糖尿病患者并发痴呆后，更易于出现低血糖（14.2%vs.6.3%,P0.001）,老年糖尿病患者(hunzh)中，低血糖与痴呆呈双向相关,JAMA Intern Med.2013 Jul 22;173(14):1300-6.,痴呆(chdi)时间与先前低血糖事件的关系,低血糖事件时间与痴呆的关系,第二十四页，共四十四页。,问题(wnt),低血糖（药物(yow)治
