1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所技技术术(jsh)(jsh)要点的深入解要点的深入解读读对对国家仿制国家仿制(fngzh)(fngzh)药质药质量一致性量一致性评评价价第一页，共七十八页。请大家将请大家将 调至调至“振动振动档！档！(包括闹钟包括闹钟(nozhng)(nozhng)、叫醒、叫醒、工作安排、约会等工作安排、约会等)谢谢您的配合！谢谢您的配合！第二页，共七十八页。2021年年1月月20日，国务院下发了日，国务院下发了“关于印发国家药品平安关于印发国家药品平安十二五十二五规划的通知规划的通知。其中最受瞩目的就是。其中最受瞩目的就是(jish)将开展将开展“仿制药
2、一致性评价仿制药一致性评价工作第工作第1项家庭作业项家庭作业原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的?药品注册管理方法?施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家根本药物目录、临床常用的仿制药在2021年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产(shngchn)企业必须按?药品注册管理方法?要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面比照研究，作为申报再注册的依据。该项工程由国家统一指导开展第三页，共七十八页。?规规 划划?原原 文：文：二存在的问题。药品生产企业研发投入缺乏，创新能力不强，局部仿制药质量与国际先进水平存在较大(
3、jio d)差距首度官方成认。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。第四页，共七十八页。本人本人(bnrn)工作经历与行业成长史的融工作经历与行业成长史的融合合 1998年至今 硕士研究生毕业后在本所工作 经历了“1998年2002年强仿期和“20022006仿制药疯狂期 十分了解行业现状 在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑(yhu)不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途第五页，共七十八页。2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所
4、药品部即国家(guji)药品检验所进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失引申至技术门槛与批准数量的关系第六页，共七十八页。如口服固体制剂仿制药研发要求 (1)连续三批、每批10万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 再辅以有关物质的“锦上添花(3)今后市场(shchng)抽查只抽“多条溶出曲线 第七页，共七十八页。(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害，这也是我们药检人员
5、工作(gngzu)中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作 口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线 第八页，共七十八页。片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限如需要(xyo)、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。注射用粉末：(1)外表层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶/溶解时间、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比外表能、分散性、流变学特性等列举列举(lij)各剂型关键性评价指标各剂型关键性评价指标第九页，共七十八页。(3)其时恰逢该国?药品品质再评价工程?如火如荼开展，师从该项工程技术负责人
6、，全面系统地学习了溶出度技术理念(l nin)与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作。该国注射剂仿制药很少，无必要进行。第十页，共七十八页。不同来源的同一药品(yopn)(yopn)间生物利用度差异 A 药厂(yo chn)/原研制剂疗效(lioxio)差B 药厂/仿制制剂第十一页，共七十八页。制药行业制药行业(hngy)作为高科技作为高科技行业行业(hngy)的表达在哪的表达在哪里？里？两者两者为什么会有差异为什么会有差异(chy)?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药研仿制药研发发(yn f
7、)的的瓶颈在哪瓶颈在哪里？里？懂研发懂研发才能会才能会评价！评价！第十二页，共七十八页。制制剂剂的的优优劣劣关键、核心关键、核心原料药不是原料药不是(b shi)药、只有制剂才是药药、只有制剂才是药第十三页，共七十八页。对固体对固体(gt)制剂的关注点与着眼点：制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理 即生物利用度 这才是制药行业作为高科技产业的核心表达,即针对(zhndu)广阔患者的有效性 ！客观看待杂质、看待平安性！第十四页，共七十八页。只有只有(zhyu)溶出度溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定(cdng)，绝非一个介质、一个时间点
8、、一个限度的测定(cdng)。该测定已成为“剖析和“肢解口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象、“映射与“载体。“固体制剂内在品质的灵魂与核心(hxn)所在！第十五页，共七十八页。溶出度核心理念溶出度核心理念 多条溶出曲线是多条溶出曲线是 口服固体制剂口服固体制剂(zhj)的的“指纹图谱指纹图谱！第十六页，共七十八页。环境用环境用pH 值表达值表达 蠕动强度虽年龄蠕动强度虽年龄(ninlng)增增长、减弱长、减弱 第十七页，共七十八页。消化道各器官消化道各器官变化变化(binhu)范围范围胃胃 pH1.2-7.6 外表张力外表张力(bi
9、ominzhngl)(dyne/cm2)35-50 胃液体积胃液体积(ml)5-200十二指肠十二指肠 pH3.1-6.7 收缩压收缩压(mmHg)3-30小肠小肠 pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体流速液体流速(ml/min)0-2第十八页，共七十八页。胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表日本日本(r bn)学者学者2001年发表的统年发表的统计数据计数据02040608010203040506070年年 龄龄胃酸缺乏胃酸缺乏(quf)者的比例者的比例(%)19841989-19941995-1999第十九页，共七十八页。从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收从专业
10、角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。的多寡，是与生物利用度密切相关的。优质药品，可在任何体内环境优质药品，可在任何体内环境(hunjng)下下即即pH值宽范围内都有一定的崩解、溶出，即对任值宽范围内都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下如胃酸正劣质药品，可能只在一种体内环境下如胃酸正常者才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境常者才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。我国药品的问题恰在这里我国药
11、品的问题恰在这里第二十页，共七十八页。02461000246中年妇女中年妇女0.6A药厂药厂(yo chn)产品产品 B药厂药厂(yo chn)产品产品05002460.20.400246Time(h)老年老年(lonin)患者患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！第二十一页，共七十八页。100 转0204060801000102030Time(min)%di
12、ssolvedAB50 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：具体实例：两两吲哚吲哚(yn du)美辛胶囊美辛胶囊溶溶出度出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关(xinggun)相相 关关在身体在身体(shnt)机能虚弱者机能虚弱者体内体内第二十二页，共七十八页。(1)体外药学一致主要指多条溶出曲线一致体外药学一致主要指多条溶出曲线一致(2)体内生物利用度一致即体内生物利用度一致即BE试验
13、试验(shyn)成功成功(3)临床疗效一致获得广阔医生和患者的普遍认可临床疗效一致获得广阔医生和患者的普遍认可体外药学(yo xu)一致临床(ln chun)疗效一致体内BA一致仿制药质量评价的层次性第二十三页，共七十八页。体内外相关性理解()：体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高！何谓(hwi)“体外一致？如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第 一 层 理 解：第二十四页，共七十八页。均能够具有相似均能够具有相似(xin s)的溶出曲线的溶出曲线生物生物(shngw)等效等效大多数药物大多数药物(yow)极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效 这样就大大
14、提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功试验的成功率！率！但并不能替代但并不能替代BE试验。试验。第二十五页，共七十八页。原研药原研药 仿制药仿制药相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命第二十六页，共七十八页。体外都不一致体外都不一致 体内多数不一致、体内多数不一致、BE试验成功率试验成功率很低！很低！?日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程?就是充分利用了该点。就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量再评价时，由于无法再进行大量(dling)“BE试验试验，故只好采用体外溶出曲线比对方法。，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间
15、、更改处方与工艺，使多给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！条溶出曲线与原研制剂一致！第 二 层 理 解：第二十七页，共七十八页。pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸胃酸(wi sun)正常患者正常患者预测预测(yc)体内血药浓度体内血药浓度实测实测(sh c)体内血药浓度体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性体外溶出度与体内血药浓
16、度的相关性A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人第二十八页，共七十八页。体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味着仿制制剂临并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。床疗效就一定与原研制剂相当。因因BE试验是采用年轻男性、是人体试验是采用年轻男性、是人体(rnt)的最正的最正确状态、这也是确状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。床阶段经过大量病例验证。越来越多的文献报道，通过越来越多的文献报道，通过BE试验的局部仿制药临试验的局部仿制药临床疗效与原研药依然有差距。床疗效与原研药依然有差距。第 三 层 理 解：第二十九页，共七十八页。只有通过对体外溶出度释放度的严格要求，才只有通过对体外溶出度释放度的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率。这一观点弥补了体内生物利用度高的概率。这一观点弥补了“
