1、中医药治疗中医药治疗(zhlio)桥本氏甲状腺炎的研桥本氏甲状腺炎的研究究 上海中医药大学附属龙华(ln hu)(ln hu)医院中医外科刘晓鸫1第一页，共四十一页。甲状腺的解剖(jipu)示意图2第二页，共四十一页。现代医学对甲状腺疾病(jbng)的认识：公元十世纪西方医学开始有地方甲状腺肿的记载。公元952年西班牙医生Albucasis 曾成功完成首例甲状腺肿切除术。1543年意大利学者Vesalius 通过人体解剖，首先描述了甲状腺的解剖特征。1656年 Wharton 根据(gnj)(gnj)该腺体的形态像甲胄，正式将其命名为甲状腺。3第三页，共四十一页。18031803年年，King
2、King用用手手术术切切除除动动物物甲甲状状腺腺，观观察察到到该该动动物物会会出出现现与与人人类类(rnli)(rnli)粘粘液液水水肿肿相相似似的的表表现现，因因此此提提出出了了甲甲状状腺腺能能分分泌泌某某些些物物质质，在在体体内内具具有有一一定的功能。定的功能。18251825年，年，ParryParry首先报道了甲状腺功能亢进症，首先报道了甲状腺功能亢进症，18351835年，年，Robert GraveRobert Grave氏描述了伴突眼的甲亢，氏描述了伴突眼的甲亢，18401840年，年，Von BasedowVon Basedow氏对伴突眼、甲状腺肿大和心动氏对伴突眼、甲状腺肿大
3、和心动过速的弥漫性甲亢首次做了经典描述。过速的弥漫性甲亢首次做了经典描述。4第四页，共四十一页。18951895年年，Magmus-LevyMagmus-Levy提提出出了了甲甲状状腺腺的的分分泌泌物物可可以以加速加速(ji s)(ji s)氧化的论点，从页揭示了甲状腺的功能。氧化的论点，从页揭示了甲状腺的功能。19101910年年，Kocher Kocher 在在研研究究了了碘碘和和甲甲状状腺腺的的关关系系，才才第第一一次次称称这这种种甲甲亢亢为为碘碘甲甲亢亢，并并因因其其在在甲甲状状腺腺外外科科手手术术的的创创造造成成就就，从从此此基基定定了了甲甲状状腺腺外外科科的的基基础础，荣荣获获了了
4、19091909年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。19151915年，年，KendallKendall发现并分离出了甲状腺内的有效物质，发现并分离出了甲状腺内的有效物质，证明其本质是四碘化合物，并正式命名为甲状腺证明其本质是四碘化合物，并正式命名为甲状腺素。此后四十年内人们一直认为甲状腺内只有一素。此后四十年内人们一直认为甲状腺内只有一种活性特质，即甲状腺素。种活性特质，即甲状腺素。5第五页，共四十一页。1942年，开始应用同位素治疗甲亢。1943年，Astwood开始用硫氧嘧啶治疗甲亢，现今应用的硫脲类抗甲状腺药物的基础。1946年，成功地将同位素应用甲状腺癌。1952年，Gross 和 Pitt-R
5、ivers发现另一种甲状腺激素-三碘甲腺原氨酸。1959年，Yalow RW 和Berson 把同位素检测的灵敏(ln mn)(ln mn)性和免疫反应的高度特异性巧妙的起来，创造了放射免疫测定，使生物体内量物质的测定更加灵敏(ln mn)(ln mn)和准确。1977年诺贝尔奖。6第六页，共四十一页。甲状腺的生理功能成人甲状腺一般重约成人甲状腺一般重约25253030克。克。甲甲状状腺腺是是人人体体(rnt)(rnt)血血流流最最丰丰富富的的器器官官，每每分分钟钟每每克克组组织织血血流流量量达达4 46 6毫毫升升，比比脑脑、肾肾供供血血量量还还多多，约等于肾血流量的约等于肾血流量的3 3倍
6、。倍。人人的的甲甲状状腺腺约约有有300300万万个个滤滤泡泡组组成成。滤滤泡泡壁壁由由单单层层上上皮皮细细胞胞组组成成，中中央央为为无无开开口口的的滤滤泡泡腔腔、内内含含胶胶质质，是是甲甲状状腺腺激激素素储储存存场场所所。滤滤泡泡主主细细胞胞又又叫叫滤滤泡泡细细胞胞，数数目目最最多多，是是合合成成和和分分泌泌甲甲状状腺腺激激素素的的细胞。细胞。7第七页，共四十一页。碘是合成甲状腺激素的必需原料。正常人体含碘约50毫克，20%分布于甲状腺，50%分布于肌肉，10%分布于皮肤，6%分布于骨骼。正常人每天需摄入100150微克碘，最低需要量为50微克。甲状腺激素能使细胞内氧化速率增高，耗氧量增加(
7、zngji)(zngji)，产热增多，这种作用称为甲状腺生热效应。其生理意义在于调节体温恒定。8第八页，共四十一页。一、桥本氏甲状腺炎的历史一、桥本氏甲状腺炎的历史(lsh)1912 1912年日本九州大学桥本策首先报道了年日本九州大学桥本策首先报道了4 4例女性患者肿例女性患者肿大的甲状腺转变为淋巴组织大的甲状腺转变为淋巴组织 。这些患者的甲状腺呈弥漫性。这些患者的甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩(wi su)(wi su)及腺泡细胞嗜酸性及腺泡细胞嗜酸性改变。当时被命名为桥本氏甲状腺炎（改变。当时被命名为桥本氏甲状腺炎（HashimotoHashi
8、moto s s thyroiditis thyroiditis；HTHT），），又称为桥本病（又称为桥本病（HashimotosHashimotos diseasedisease；HDHD）。）。随后，根据临床及病理学特点又称为淋随后，根据临床及病理学特点又称为淋巴性甲状腺炎（巴性甲状腺炎（struma lymphomatosastruma lymphomatosa）、）、慢性淋巴细胞慢性淋巴细胞性甲状腺炎（性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditischronic lymphocytic thyroiditis；CTLCTL）等。等。9第九页，共四十一页。19
9、561956年年RoittRoitt等人等人等人等人在本病患者体内发现了自身抗体在本病患者体内发现了自身抗体的存在。从而证实了本病与自身免疫密切相关。目前本的存在。从而证实了本病与自身免疫密切相关。目前本病已被公认病已被公认(gngrn)(gngrn)为是一种自身免疫性疾病，故现在也为是一种自身免疫性疾病，故现在也常称为自身免疫性甲状腺炎常称为自身免疫性甲状腺炎(Autoimmune thyroiditis,Autoimmune thyroiditis,ATD)ATD)。10第十页，共四十一页。多年来人们一直认为该病较少见，随着细针穿刺多年来人们一直认为该病较少见，随着细针穿刺细胞学检查（细胞
10、学检查（Fine-needle aspiration biopsy,FNABFine-needle aspiration biopsy,FNAB）和血清和血清抗甲状腺抗体的测定，发现本病为甲状腺炎中最为常抗甲状腺抗体的测定，发现本病为甲状腺炎中最为常见的一种类型。见的一种类型。近十多年来的资料表明，在缺碘性甲状腺肿控制的国近十多年来的资料表明，在缺碘性甲状腺肿控制的国家和地区，慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病率在甲状腺疾家和地区，慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病率在甲状腺疾病中仅次于毒性弥漫性甲状腺肿（病中仅次于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease,GDGraves disease,GD）
11、，），美国和日本在常规尸检中发现本病分别达美国和日本在常规尸检中发现本病分别达14%14%和和17%17%，可以肯定其实际，可以肯定其实际(shj)(shj)发病率较临床诊断者高，并有发病率较临床诊断者高，并有逐年增高的趋势。为了明确本病的发病机制，国外逐年增高的趋势。为了明确本病的发病机制，国外开展了大量的实验研究。开展了大量的实验研究。11第十一页，共四十一页。桥本氏甲状腺炎患者(hunzh)图112第十二页，共四十一页。桥本氏甲状腺炎患者(hunzh)图213第十三页，共四十一页。二、特点二、特点(tdin)多见于3050岁的中年妇女，男女比例约为1:1520；性别差异显著 目前治疗(z
12、hlio)(zhlio)中尚无特异性药物；本病与饮食中碘摄入量增多，以及感染、个体遗传因素有密切关系。14第十四页，共四十一页。三、发病(f bng)机制1、动物模型的研究 实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）作为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的模型将对其深入研究提供独到的视角。EAT模型成功建立必须满足已公认的两点标准：（1）循环中自身甲状腺抗体的存在；（2）甲状腺淋巴细胞浸润(jnrn)(jnrn)或损害发生。15第十五页，共四十一页。到目前为止主要有三种EAT动物模型。（1）甲状腺抗原免疫诱导；（2）T淋巴细胞转导(zhun do)(zhun do)；（3）自发性实验动物。16第十六页，共四十一页
13、。甲状腺抗原免疫(miny)(miny)诱导模型：（1）免疫诱导剂；（2）基因调控；（3）碘17第十七页，共四十一页。2、体液(ty)免疫：在甲状腺中主要有三种抗原(kngyun)(kngyun)，TSH受体，TPO和Tg。只有在T细胞和B细胞的共同参与下才能产生Tg的自身抗体。18第十八页，共四十一页。3、细胞(xbo)免疫 大量证据(zhngj)(zhngj)显示，不论在EAT的调节还是诱导效用上T细胞都扮演着重要的角色。19第十九页，共四十一页。在胸腺切除和T细胞清除的“B”小鼠中不能建立EAT模型，而用Tg特异性的T细胞转输同品系小鼠后可建立EAT；直接转输EAT小鼠脾细胞或淋巴结细胞
14、并不能产生EAT，注射经体外Tg再刺激培养几天后的T细胞可导致实验动物的甲状腺炎，研究显示，甲状腺内最初存在(cnzi)(cnzi)的T效应细胞必须聚集到一定数量才能启动EAT的发病机制 20第二十页，共四十一页。CharrierCharrier和和RoseRose等等人人据据实实验验中中的的间间接接证证据据提提出出MTgMTg特特异异性性的的T T辅辅助助细细胞胞（T Th h）存存在在的的假假设设，随随后后ChampionChampion等等人人建建立立了了对对小小鼠鼠TgTg特特异异性性的的T T细细胞胞系系，这这些些细细胞胞在在经经放放射射处处理理的的同同系系脾脾细细胞胞的的参参与与下
15、下，对对g g发发生生特特异异性性增增殖殖(zngzh)(zngzh)发发应应，并并只只有有在在整整个个脾脾细细胞胞系系的的参参与与下下才才产产生生最最大大发发应应能能力力，从从而而证证实实这这些些细细胞胞与与其其他他外外来来抗抗原原反反应应性性T T细细胞胞一一样样，需需要抗原呈递细胞（要抗原呈递细胞（APCAPC）的参与的参与 21第二十一页，共四十一页。T细胞(xbo)是如何被激活的?分分子子模模拟拟假假说说认认为为，首首先先是是感感染染了了病病菌菌或或病病毒毒，其其含含有有与与甲甲状状腺腺球球蛋蛋白白相相似似的的抗抗原原活活性性多多肽肽，导导致致TgTg特特异异性性T T细细胞胞的的激
16、激活活。这这种种交交叉叉反反应应只只能能激激活活T T细胞识别特异性交叉反应性多肽序列。细胞识别特异性交叉反应性多肽序列。另一种假说认为甲状腺上皮细胞表达的细胞间分另一种假说认为甲状腺上皮细胞表达的细胞间分子激活了子激活了T Th h细胞细胞，各种各种MHCMHC协同刺激协同刺激(cj)(cj)分子参与分子参与了了T T细胞的活化，有证据表明在细胞的活化，有证据表明在HDHD病人甲状腺细胞病人甲状腺细胞中能表达这些分子。中能表达这些分子。22第二十二页，共四十一页。4、细胞(xbo)凋亡 凋亡最初被用来解释T细胞在胸腺内的选择机制，只有约5%能与自身MHC分子反应的T细胞可以进入(jnr)(jnr)外周淋巴中，不能与自身抗原和MHC复合体反应。23第二十三页，共四十一页。要产生要产生T T细胞的活化，既细胞的活化，既T T细胞和细胞和APCAPC细胞表面细胞表面分子的相互反应，必须要有两个条件：分子的相互反应，必须要有两个条件：首先是首先是T T细胞膜表面受体与抗原细胞膜表面受体与抗原-MHCMHC复合体的复合体的特异性结合，特异性结合，再就是再就是B7-1B7-1或或B7-2B7-2
