1、胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物-历史历史历史历史(lsh)(lsh)的再次飞跃的再次飞跃的再次飞跃的再次飞跃SlideNo.第一页，共五十六页。胰岛素应用胰岛素应用(yngyng)概况概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价第二页，共五十六页。胰岛素类似物将成为胰岛素类似物将成为(chngwi)趋势趋势全球类似物使用占胰岛素的全球类似物使用占胰岛素的40中国中国(zhn u)不到不到0.5%全球全球(qunqi)胰岛素占整个糖尿病市场的胰岛素
2、占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占占33.7%第三页，共五十六页。胰岛素应用胰岛素应用(yngyng)概况概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价第四页，共五十六页。第五页，共五十六页。胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin
3、1953 长效胰岛素第六页，共五十六页。胰岛素市场概况胰岛素市场概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足(bz)胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价第七页，共五十六页。动物胰岛素制剂动物胰岛素制剂(zhj)及缺陷及缺陷常用制剂：常用制剂：短效、中效、长效短效、中效、长效制剂的缺陷：制剂的缺陷：纯度纯度(chnd)抗原性抗原性酸性溶液酸性溶液第八页，共五十六页。目前目前(mqin)常用的人胰岛素制剂常用的人胰岛素制剂餐时餐时短效人胰岛素短效人胰岛素例如例如(lr)诺和灵诺和灵 R基础基础(jch)
4、中效人胰岛素中效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵 N预混制剂预混制剂 例如诺和灵例如诺和灵30R、50 R第九页，共五十六页。人胰岛素制剂人胰岛素制剂(zhj)的不足的不足 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线作用时间与生理性胰岛素分泌曲线(qxin)不匹配不匹配5004003000100200血浆(xujing)胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）第十页，共五十六页。短效胰岛素的局限性短效胰岛素的局限性吸收吸收(xshu)缓慢缓慢 较长的作用较长的作用(zuyng)时间时间 注射注射(zhsh)时间依从时间依从性差性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增
5、加低血糖的危险第十一页，共五十六页。中效人胰岛素的缺陷中效人胰岛素的缺陷(quxin)中效胰岛素中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收为结晶体，注射前需要重悬，吸收(xshu)不稳定不稳定有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖第十二页，共五十六页。NPH的吸收的吸收(xshu)变异性导致变异性导致GIR的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验(shyn)第十三页，共五十六页。预混人胰岛素预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提供餐时胰岛素和基础胰岛
6、素减少每天注射次数减少每天注射次数(csh)对于有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径胰岛素注射途径也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合作用时间与进餐的配合低血糖低血糖第十四页，共五十六页。生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值(fn zh)不能匹配不能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些但这些加起来仍不能重新
7、构建加起来仍不能重新构建(u jin)出生出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPH 生理性胰岛素曲线与目前生理性胰岛素曲线与目前(mqin)人胰岛素制人胰岛素制剂剂第十五页，共五十六页。临床临床(ln chun)面临的问题面临的问题医生医生(yshng)的顾虑：的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖安全性：低血糖患者的顾虑：患者的顾虑：方便性：注射时
8、间严格易遗漏方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好疗效：餐后血糖控制不好第十六页，共五十六页。什么样的胰岛素制剂什么样的胰岛素制剂(zhj)能满足我们的需要能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌(fnm)长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌第十七页，共五十六页。胰岛素应用概况胰岛素应用概况胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足(bz)胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类
9、胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价第十八页，共五十六页。内源性胰岛素六聚体形式内源性胰岛素六聚体形式(xngsh)存在存在 细胞器粗面内质网微囊泡Golgi 细胞器成熟的分泌(fnm)颗粒分泌颗粒早期晚期分子(fnz)阶段减少未折叠的前胰岛素元细胞变化二硫键形成,胰岛素元分子折叠锌-胰岛素原六聚体形成形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降晶体形成胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟转位(20分钟)胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放SlideNo.第十九页，共五十六页。皮下组织皮下组织(pxizzh)Mol/
10、l扩散扩散(kusn)毛细血管毛细血管(mo x xu un)膜膜103104105108Adapted from Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体 胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚第二十页，共五十六页。可溶性人胰岛素的自我可溶性人胰岛素的自我(zw)聚合聚合:单体单体-双体双体-六聚体六聚体Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:115162条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成位氨基酸间相互作用形成(xngchng)双体双体第二十一页，共五十六页。s 人胰岛
11、素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌自身分泌(fnm)胰岛素的保留氨基酸胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸第二十二页，共五十六页。速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间单体间B链相互接触链相互接触(jich)部位的变异导致快速解离部位的变异导致快速解离氨基酸氨基酸B28B29T50%人胰岛素人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素赖脯胰岛
12、素 LysPro1 hour120 29129 20第二十三页，共五十六页。其他影响其他影响(yngxing)胰岛素吸收时间的因素胰岛素吸收时间的因素浓度浓度胰岛素浓度在胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式局部浓度降到大约局部浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式，时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到只有当浓度降到108 mol/l以下以下(yxi)时胰岛素才能解聚为单体快速时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环的进入血液循环PH值值在在PH值位于等电点（值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度）时人胰岛素
13、有最小的溶解度PH值在值在78时胰岛素在时胰岛素在 100 U/ml（600 nmole/ml）呈溶）呈溶解状态解状态第二十四页，共五十六页。我们我们(w men)需要什么样的胰岛素？需要什么样的胰岛素？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础长时间起效，模拟基础(jch)胰岛素分泌胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌第二十五页，共五十六页。胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类(fn li)速效速效(sxio)胰岛素类似物胰岛素类似物双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物第二十六
14、页，共五十六页。速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 很小的改变导致很小的改变导致(dozh)了快速起了快速起效效速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：解聚反应速度加快解聚反应速度加快:六聚体六聚体-双体双体-单体单体更快的解离更快的解离(ji l)速度导致了解离速度导致了解离(ji l)后的小单位更快的在皮后的小单位更快的在皮下组织扩散下组织扩散第二十七页，共五十六页。Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.皮下组织皮下组织皮下组织皮下组织(pxizzh)(pxizzh)峰时峰时=40-50 mi
15、n峰时峰时=80-120 min常规常规(chnggu)人人胰岛素胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)毛细血管毛细血管(mo x xu un)膜膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收第二十八页，共五十六页。门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服克服(kf)了人胰岛素餐前了人胰岛素餐前30分钟给药的不便，分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。解决了治疗的依从性问题。门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收(xshu)第二十九页，共五十六页。门冬胰岛素与人胰岛素相比门冬胰岛素与人胰岛素相比(xin b)达峰更早，峰值更达峰更早，峰值
16、更高高Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时(xiosh)小时(xiosh)血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素1023410234第三十页，共五十六页。门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，分，能够更好的控制餐后血糖能够更好的控制餐后血糖快速回落到基线水平减少快速回落到基线水平减少(jinsho)了下餐前低血糖了下餐前低血糖发生的几率发生的几率门冬胰岛素与人胰岛素相比门冬胰岛素与人胰岛素相比(xin b)达峰更早，峰值更达峰更早，峰值更高高第三十一页，共五十六页。门冬胰岛素更好的模拟门冬胰岛素更好的模拟(mn)餐时胰岛素分餐时胰岛素分泌泌0102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下注射皮下注射(p xi zh sh)门冬胰岛门冬胰岛素素+NPH 进餐进餐
