1、 第四十五章第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 药理药理(yol)教研室教研室 吴尚魁吴尚魁第一页，共三十一页。授课要点授课要点1.第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？2.常用的一线和二线抗结核药有哪些常用的一线和二线抗结核药有哪些(nxi)？3.异烟肼、利福平、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作乙胺丁醇和吡嗪酰胺作 用特点和主要不良反应用特点和主要不良反应4.抗结核药的应用原则抗结核药的应用原则第二页，共三十一页。第一节第一节 抗结核病药抗结核病药概述：概述：结核病是结核杆菌引起的慢性结核病是结核杆菌引起的慢性(mn xng)传
2、染病。第一传染病。第一 个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链 霉素之后霉素之后1952年异烟肼用于临床，使结核病年异烟肼用于临床，使结核病 的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核 病的治疗中起着相当重要的作用。病的治疗中起着相当重要的作用。1919年美国统计资料，年美国统计资料，1299例排菌肺结核例排菌肺结核 病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四 年死亡率为年死亡率为66%。北京市结核病防治所资料北京市结核病防治所资料(zlio)，采用化疗，采用化疗，如如 果疗程在果
3、疗程在18个月以上，复发率仅为个月以上，复发率仅为0.7%。第三页，共三十一页。目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：第一线抗结核药第一线抗结核药 药物药物(yow)：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。特点：疗效好，毒性小。特点：疗效好，毒性小。第二线抗结核药第二线抗结核药 药物：药物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。，卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。特点：疗效不及特点：疗效不及(bj)第一线抗结核药，毒性大。主要第一线抗结核药，毒性大。主要 用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受
4、，用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，或与其它抗结核药合用。或与其它抗结核药合用。近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。第四页，共三十一页。异烟肼（异烟肼（isoniazid,INH）抗结核杆菌作用抗结核杆菌作用(zuyng)强、毒性小、口强、毒性小、口 服方便、价格服方便、价格便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。一、一、抗菌作用抗菌作用 1.特点特点 （1）对结核杆菌）对结核杆菌(ji h n jn)有高度选择性
5、有高度选择性 试管实验，低浓度抑菌（试管实验，低浓度抑菌（0.025-0.05mg/L）高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。（2）穿透力强）穿透力强 可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节 腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。第五页，共三十一页。2.易产生抗药性易产生抗药性 单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓 抗药性发生。抗药性发生。如：如：细菌从敏感到不敏感一般只须细菌从敏感到不敏感一般只须 9 周时周时 间，一般说来间，一般说来 106 个结核菌中
6、就有一个结核菌中就有一 个是耐药的，而每个结核空洞中就有个是耐药的，而每个结核空洞中就有 107-109个结核菌，如单独应用异烟肼，个结核菌，如单独应用异烟肼，就等于就等于(dngy)将这些耐药菌筛选出来。将这些耐药菌筛选出来。与其它抗结核药之间无交叉抗药性。与其它抗结核药之间无交叉抗药性。第六页，共三十一页。3.抗菌原理抗菌原理 （1）抑制结核杆菌细胞壁特有重要）抑制结核杆菌细胞壁特有重要(zhngyo)成分成分 分枝菌酸分枝菌酸合成，因此对结核杆菌具合成，因此对结核杆菌具 有高度选择性，而对其他细菌无作有高度选择性，而对其他细菌无作 用。用。（2）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（）抑制结核杆菌脱
7、氧核糖核酸（DNA）合成。合成。（3）与结核菌体内的一种酶结合。）与结核菌体内的一种酶结合。第七页，共三十一页。二、体内过程二、体内过程 1.口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，12小时血药浓度达小时血药浓度达 高峰。高峰。2.分布广（分布于全身各组织及体液中）分布广（分布于全身各组织及体液中）（1）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。（2）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，肺空洞病灶等。肺空洞病灶等。（3）能透过血脑屏障进入）能透过血脑屏障进入(jnr)脑脊液；也可脑脊液；也可渗渗 入胸水，腹水等。入胸水，腹水等。第八页，共三
8、十一页。3.主要在肝脏主要在肝脏(gnzng)代谢代谢 （1）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物 （2）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，乙酰化率乙酰化率 存在明显的人种和个体差异。存在明显的人种和个体差异。所以不同人种所以不同人种 乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快 代谢型和慢代谢型。代谢型和慢代谢型。中国人：中国人：快代谢型：快代谢型：50%慢代谢型：慢代谢型：26%中间型：中间型：24%黑种人及白种人：黑种人及白种人：慢代谢型约占慢代谢型约占5060%根据以上根据以上(yshng)情况，临床
9、用药应该注意：情况，临床用药应该注意：第九页，共三十一页。口服相同剂量的异烟肼（口服相同剂量的异烟肼（9.8mg kg d），），1）快乙酰化者血药浓度为）快乙酰化者血药浓度为1 g ml,2）慢乙酰化型者为）慢乙酰化型者为4.5g ml 。快乙酰化者形成较多乙酰化物，快乙酰化者形成较多乙酰化物，肝中进一步代谢为肝中进一步代谢为 毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢 乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。了解异烟肼在肝中代谢了解异烟肼在肝中代谢(dixi)可帮助理解可帮助理解（1）影响药物
10、疗效：）影响药物疗效：慢乙酰化者疗效明显高于快乙慢乙酰化者疗效明显高于快乙 酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。（2）与不良反应有关）与不良反应有关(yugun)快乙酰化者：肝损坏发生率高。快乙酰化者：肝损坏发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。第十页，共三十一页。三、三、临床应用临床应用(yngyng)各种类型的结核病。是治疗结核各种类型的结核病。是治疗结核 病的首选药物。病的首选药物。四、不良反应四、不良反应 不良反应发生率与剂量大小不良反应发生率与剂量大小(dxio)有关。有关。第十一页，共三十一页。1.神经系统毒性
11、神经系统毒性 （1）周围神经炎）周围神经炎 症状：四肢麻木，震颤症状：四肢麻木，震颤(zhn chn)，肌肉萎缩等。，肌肉萎缩等。原因：异烟肼可降低维生素原因：异烟肼可降低维生素 B6 的利用，的利用，造成维生素造成维生素 B6缺乏。缺乏。处理：同服小剂量维生素处理：同服小剂量维生素 B6 可治疗和预防可治疗和预防(yfng)周围神经炎。周围神经炎。问题问题(wnt)：同服小剂量维生素：同服小剂量维生素 B6 是否影响异烟肼是否影响异烟肼 的疗效的疗效？临床观察及药代动力学研究，二药合临床观察及药代动力学研究，二药合 用与单用异烟肼相比无明显差异。用与单用异烟肼相比无明显差异。第十二页，共三十
12、一页。（2）中枢神经症状）中枢神经症状 症状：兴奋、失眠症状：兴奋、失眠(sh min)等，可诱发癫痫，大剂量长等，可诱发癫痫，大剂量长 期用药可出现惊厥、昏迷。期用药可出现惊厥、昏迷。原因：与维生素原因：与维生素B6 缺乏有关。缺乏有关。维生素维生素B6在体内可转化为磷酸吡哆醛，在体内可转化为磷酸吡哆醛，而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶 谷氨酸谷氨酸 氨基丁酸氨基丁酸 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛 当维生素当维生素B6缺乏时，缺乏时，氨基丁酸减少，氨基丁酸减少，发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫 病史、精神病史
13、者不用或慎用。病史、精神病史者不用或慎用。第十三页，共三十一页。2.肝毒性：肝毒性：肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高 原因：可能原因：可能(knng)与异烟肼在肝脏的乙酰化物有与异烟肼在肝脏的乙酰化物有 关，所以快代谢型者发生率较多。关，所以快代谢型者发生率较多。注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。五、临床评价五、临床评价 异烟肼是目前治疗异烟肼是目前治疗(zhlio)各种类型结核病首选药物，各种类型结核病首选药物，尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但 通过仔细地检测患者情况，预防性地同服维通过仔细
14、地检测患者情况，预防性地同服维 生素生素B6，可以减少到能接受的水平，注意必，可以减少到能接受的水平，注意必 须与其它抗结核药合用。须与其它抗结核药合用。第十四页，共三十一页。利福平（利福平（rifanpicin,RFP）半合成抗生素，具有高效，低毒，口服半合成抗生素，具有高效，低毒，口服(kuf)方便等优点，方便等优点，是目前最有效抗结核药之一。是目前最有效抗结核药之一。一、一、抗菌作用抗菌作用 1.抗菌作用特点抗菌作用特点 （1）抗结核杆菌作用强）抗结核杆菌作用强 1）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用(zuyng)。2）能杀灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病
15、灶）能杀灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病灶 中的结核杆菌。中的结核杆菌。3）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。（2）对）对G+菌、菌、G-菌均有抗菌作用菌均有抗菌作用(zuyng)，对沙眼衣原体，对沙眼衣原体 也有抑制作用。也有抑制作用。第十五页，共三十一页。（2）抗菌机制）抗菌机制 选择性抑制细菌依赖于选择性抑制细菌依赖于DNA的的RNA多聚多聚 酶酶，阻碍，阻碍(z i)菌体菌体RNA合成。合成。2.耐药性耐药性 （1）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须(bx)联合用药。联合用药。（2）与其他抗结核药之间无交叉抗药性。）与其他抗结核药
16、之间无交叉抗药性。（3）与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。）与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。第十六页，共三十一页。二、体内过程二、体内过程 1.食物食物(shw)可延缓吸收，可延缓吸收，空腹给药。空腹给药。2.吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空 洞及脑脊液等。洞及脑脊液等。3.主要主要(zhyo)在肝脏代谢（在肝脏代谢（肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂）治疗开始治疗开始14天利福平血浆半衰期缩短天利福平血浆半衰期缩短40%，同时，同时 加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆 素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。4.排泄排泄 由于由于(yuy)药物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液药物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液 唾液、汗及痰均呈唾液、汗及痰均呈桔红色桔红色，应事先告诉病人。，应事先告诉病人。第十七页，共三十一页。三、临床应用三、临床应用 1.各型结核病，必须和其它抗结核药合用各型结核病，必须和其它抗结核药合用(hyng)。2.耐药金葡菌和其它敏感菌引起的感
