1、 第二十八章第二十八章胰岛素与降血糖药胰岛素与降血糖药第一页，共三十二页。糖尿病（糖尿病（diabetes)diabetes)n n是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫(miny)(miny)(miny)(miny)功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵
2、抗岛功能减退、胰岛素抵抗岛功能减退、胰岛素抵抗岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance(Insulin Resistance(Insulin Resistance(Insulin Resistance，IR)IR)IR)IR)等而引等而引等而引等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。征。征。征。n n分类分类分类分类n n型型(insulin-dependent diabetesmellitus,I
3、DDM)(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌绝对细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏缺乏n n型型(non-insulin-dependent diabetes(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏细胞功能低下，胰岛素相对缺乏第二页，共三十二页。症状症状(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)n n糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症
4、状是糖尿病典型的症状是“三多一少三多一少三多一少三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。n n糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、
5、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。糖尿病高糖尿病高糖尿病高糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮
6、、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫(pintn)(pintn)(pintn)(pintn)等类等类等类等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。第三页，共三十二页。糖尿病的诊断糖尿病的诊断(zhndun)(zhndun)(zhndun)(zhndun)n n糖尿病的诊断依据是血糖和临床症
7、状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国2 2 2 2型型型型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南2007200720072007版所推荐。版所推荐。版所推荐。版所推荐。n n糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)：小于：小于：小于：小于6.0mmol/l6.0mmol/l6.0mmol/l6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化（
8、检查近三个月的血糖变化（检查近三个月的血糖变化（检查近三个月的血糖变化总体情况）总体情况）总体情况）总体情况）第四页，共三十二页。n n确诊确诊确诊确诊(quzhn)(quzhn)(quzhn)(quzhn)为糖尿病：为糖尿病：为糖尿病：为糖尿病：n n1 1 1 1、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 mmol/l11.1 mmol/l11.1 mmol/l11.1 mmol/l。n n2 2 2 2、没有
9、典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 11.1 11.1 11.1 mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。n n3 3 3 3、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症
10、状，仅空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 11.1 11.1 11.1 mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l糖耐量实验糖耐量实验糖耐量实验糖耐量实验2 2 2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖11.1mmol/l11.1mmol/l11.1mmol/l11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。第五页，共三十二页。糖尿病治疗方法糖尿病治疗方法(fngf)(fngf)(fngf)(fngf)及展望及展望n 型糖尿病型糖尿病型糖
11、尿病型糖尿病n n普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰猪、牛胰猪、牛胰猪、牛胰岛素注射岛素注射岛素注射岛素注射)n n普通胰岛素结构普通胰岛素结构普通胰岛素结构普通胰岛素结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)改造改造改造改造(猪猪猪猪胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素链第链第链第链第30303030位的丙氨酸位的丙氨酸位的丙氨酸位的丙氨酸用苏氨酸代替用苏氨酸代替用苏氨酸代替用苏氨酸代替)n nDNADNADNADNA重组重组重组重组(zhn z)(zhn z)(zhn z)(zhn z)技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利
12、用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素n n胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能功能功能功能(异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等)第六页，共三十二页。n n型糖尿病型糖尿病n n控制饮食控制饮食n n药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)治疗治疗 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛
13、素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）n n胰岛素治疗胰岛素治疗第七页，共三十二页。第一节第一节 胰岛素胰岛素第八页，共三十二页。第九页，共三十二页。n n胰岛素的结构胰岛素的结构(jigu)(jigu)n n分子量为分子量为56kD56kD的的酸性蛋白质酸性蛋白质n n由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连n nA A链有链有2121个氨基酸残基个氨基酸残基n nB B链有链有3030个氨基酸残基。个氨基酸残基。第十页，共三十二页。体内体内(t ni)(t ni)过程过程n n口服无效口服无效口服
14、无效口服无效,被消化酶破坏被消化酶破坏被消化酶破坏被消化酶破坏,必须注射必须注射必须注射必须注射(zhsh)(zhsh)(zhsh)(zhsh)给药给药给药给药n n代谢快代谢快代谢快代谢快,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2仅仅仅仅5-65-65-65-6分钟分钟分钟分钟,但可维持数小时但可维持数小时但可维持数小时但可维持数小时n n主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活n n经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水
15、解酶水解成短肽或氨基酸或氨基酸或氨基酸或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解n n延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂制成中、长效制剂制成中、长效制剂制成中、长效制剂n n用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定n n中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射不可静脉注射不可静脉注射不可静脉注射第十一页
16、，共三十二页。胰岛素制剂胰岛素制剂(zhj)(zhj)特点特点第十二页，共三十二页。n n主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。n n糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。n n脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。n n蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白
