1、糖尿病痛性糖尿病痛性神经病变神经病变山东大学山东大学(shn dn d xu)齐鲁医院齐鲁医院疼痛科疼痛科孙颖娇孙颖娇第一页，共四十三页。主要主要(zhyo)内容内容v定义定义v发病机制发病机制v临床表现临床表现v诊断诊断(zhndun)v药物治疗药物治疗v其他治疗其他治疗第二页，共四十三页。糖尿病神经病变糖尿病神经病变v糖尿病神经病变是糖尿病患者糖尿病神经病变是糖尿病患者(hunzh)中最常见也是最易致中最常见也是最易致残的慢性并发症之一。残的慢性并发症之一。v目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路亢目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在
2、进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激学说、内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激学说、神经营养因子的缺乏以及免疫学说。神经营养因子的缺乏以及免疫学说。v产生背景是长期高血糖。产生背景是长期高血糖。第三页，共四十三页。糖尿病神经病变糖尿病神经病变v全身性神经病变：全身性神经病变：典型糖尿病周围神经病变，即典型糖尿病周围神经病变，即慢性远端对称性感觉慢性远端对称性感觉(gnju)运动运动性多发性神经病变性多发性神经病变(DSPN)；非典型的糖尿病周围神经病变，非典型的糖尿病周围神经病变，其典型的临床表现包括疼痛和自其典型的临床表现包括疼痛和自主神主神
3、经症状；经症状；v局灶性多局灶性神经局灶性多局灶性神经病变：病变：多发性单神经病变；多发性单神经病变；腰骶部神经病变；腰骶部神经病变；胸神经病变；胸神经病变；颈部颈部(jn b)神经病变。神经病变。第四页，共四十三页。定义定义(dngy)v无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起躯体的疼痛。躯体的疼痛。v国际疼痛研究协会最近国际疼痛研究协会最近(zujn)提出关于糖尿病提出关于糖尿病周围神经痛周围神经痛(NP)的定义：糖尿病周围感觉运的定义：糖尿病周围感觉运动性神经异常直接引起的疼痛。动性神经异常直接引起的疼痛。v属于神经病理性疼痛的一种。属于神经病理性
4、疼痛的一种。第五页，共四十三页。发病发病(f bng)机制机制v生理条件生理条件(tiojin)下，周围神经是通过小神经纤维包括下，周围神经是通过小神经纤维包括C型无髓纤维和型无髓纤维和A型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病痛性神经病变中，大的有髓神经纤维痛性神经病变中，大的有髓神经纤维(A型和型和A型型)也参与其中。也参与其中。v病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异常，如灼病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异常，如灼热感和针刺感，其中，热感和针刺感，其中，A型神经纤维的减少引起冷觉的丧型神经纤维的减少引起冷觉的丧失，而失，而C 型无髓纤维的减少会导致温觉的
5、丧失。型无髓纤维的减少会导致温觉的丧失。第六页，共四十三页。发病发病(f bng)机制机制v同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与痛觉的性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与痛觉的慢慢消失。而伴随的慢慢消失。而伴随的C型表皮纤维和大的有髓纤维型表皮纤维和大的有髓纤维远端的丢失也与肢体远端的丢失也与肢体(zht)远端的感觉异常和感觉迟远端的感觉异常和感觉迟钝相关。钝相关。v目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生机制目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生机制仍未完全明确，其中仍未完全明确，其中小神经受损在整
6、个病程中的小神经受损在整个病程中的确切角色需进一步了解。确切角色需进一步了解。第七页，共四十三页。临床表现临床表现v患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛较多，烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛较多，夜间尤剧。夜间尤剧。v其程度其程度(chngd)及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。第八页，共四十三页。神经病理性疼痛神经病理性疼痛(tngtng)典型表现典型表现第九页，共四十三页。
7、临床表现临床表现v除疼痛外，可伴有其他除疼痛外，可伴有其他(qt)感觉异常，如麻木、蚁走感、感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为严重，搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截肢的危险。因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截肢的危险。v常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷、热刺常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷、热刺激均可诱发明显的疼痛感。激均可诱发明显的疼痛感。v一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。第十页，共四十三页。临床表现临床表现v在一
8、项样本量为在一项样本量为105人的关于糖尿病周围神经病变人的关于糖尿病周围神经病变(DPN)的临床的临床(ln chun)调查中数据显示，疼痛定位更调查中数据显示，疼痛定位更常见于：双足常见于：双足96，单足，单足69，脚趾，脚趾67，单侧足，单侧足背背54，双手，双手39，足底，足底37，小腿，小腿37，足跟，足跟32。v疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠质量。疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠质量。Galer BS，Gianas A，Jensen MPPainful diabetic neuropathy：epidemiology，pain description，and qu
9、ality of lifeJDiabetes Res Clin Pract，2000，47(2)：1238第十一页，共四十三页。诊断诊断(zhndun)v根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病变一般可以诊断。变一般可以诊断。v电生理电生理(shngl)检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，肌检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除外本病。电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除外本病。因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要为
10、小神经纤维受累。为小神经纤维受累。v此类患者，可以采用更为特异的神经检查法此类患者，可以采用更为特异的神经检查法，如感觉，如感觉定量检测。定量检测。第十二页，共四十三页。诊断诊断(zhndun)v感觉定量检测感觉定量检测(quantitative sensory testing，QST)是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学技术，主是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量的评估感觉要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量的评估感觉神经的功能。神经的功能。vQST包括定量温度觉检查包括定量温度觉检查(QTT)、定量振动觉检查、定量振动觉检查(QVT)和感觉趋
11、势和感觉趋势(qsh)阈值阈值(CPTS)。其中其中QTT通过测通过测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的A纤纤维和无髓的维和无髓的C类小纤维功能，对小纤维神经病诊断分期、类小纤维功能，对小纤维神经病诊断分期、长期随访有重要作用。长期随访有重要作用。第十三页，共四十三页。感觉定量感觉定量(dngling)检测检测v根据根据2008年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当感年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当感觉下肢觉下肢(xizh)疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺失时，认为疼痛是神经源性的。失时，认为疼
12、痛是神经源性的。v若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，疼痛若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分重要的作用。和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分重要的作用。v如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经损害的检测如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某些疼痛感高度提示神可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震经源性疼痛，如双下肢对称性针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢失是糖尿病神经痛最具
13、特征性的症状。动觉对称性丢失是糖尿病神经痛最具特征性的症状。第十四页，共四十三页。感觉感觉(gnju)定量检测定量检测v在临床上，感觉定量检测是检测在临床上，感觉定量检测是检测感觉缺失和小神感觉缺失和小神经纤维功能异常经纤维功能异常的有用工具。的有用工具。vQST作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感(mngn)指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估中用来记录感觉阈值的改变估中用来记录感觉阈值的改变。第十五页，共四十三页。糖尿病神经病变疼痛处理糖尿病神经病变疼痛处理(chl)指南指南AAN等学会共同发布糖尿病神经病变疼痛处理(c
14、hl)指南（2011年）v目前已存在治疗DPN的有效方法，但多数因副作用而限制了其应用v治疗对躯体功能(gngnng)和QOL的影响方面，较少有研究提供充分信息背景明确在DPN患者中使用的药物(抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类等)和非药物(电刺激、磁场治疗、低强度激光治疗和瑜伽等)治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量(QOL)方面的有效性目的方法对19602008年间的相关文献进行系统综述对特殊患者的临床评估和治疗提供可选择的方案依据AAN有关治疗性文献的证据分类标准对纳入的研究进行分类第十六页，共四十三页。C C级级(证据证据(zhngj)(zhngj)级别较弱级别较弱)A级(证据(zhngj)
15、级别强)指南推荐(tujin)意见B级(证据级别中等)U级(证据不充分)目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静目前亦无充分证据显示，使用维生素类药物(包括-硫辛酸等)或联用阿米替林和电疗可被用于治疗DPN指南推指南推荐意见荐意见在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果利多卡因贴片或可用于治疗DPN加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒素可被用于DPN治疗普瑞巴林被证实有效，应被用于DPN治疗第十七页，共四十三页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)药物药物1.1.抗癫痫药：抗癫痫药：加巴喷
16、丁、普瑞巴林加巴喷丁、普瑞巴林2.2.阿片类镇痛药物：阿片类镇痛药物：曲马多、吗啡曲马多、吗啡(ma fi)(ma fi)、羟考酮、羟考酮3.3.局部麻醉药：局部麻醉药：利多卡因利多卡因4.4.抗抑郁剂：抗抑郁剂：阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛5.5.其他：其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、牛痘疫苗致炎兔皮提取物、-硫辛酸、硫辛酸、单唾液酸四已糖神经节甘脂等单唾液酸四已糖神经节甘脂等第十八页，共四十三页。加巴喷丁加巴喷丁v1、对、对NMDA（N-甲基甲基-D-天冬氨酸）受体的拮抗作用：天冬氨酸）受体的拮抗作用：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛(tngtng)刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。v2、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）v3、对、对GABA(-氨基丁酸氨基丁
