1、儿童原发性免疫缺陷病儿童原发性免疫缺陷病儿科1 徐玉敏 2022.1.7第一页，共六十四页。提纲提纲概述分类病症体征实验室检查治疗几种常见免疫缺陷病预警病症第二页，共六十四页。概述概述一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病遗传因素基因突变(mutation)缺失deletion累及天然性或获得性免疫应答ATAGGCT ATCGGCTATAGGCT AT GGCT第三页，共六十四页。分类分类2022年6月 免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类 T细胞和B细胞联合免疫缺陷 抗体为主的缺陷 其他已明确的免疫缺陷综合征 免疫失调性疾病 吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的
2、先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症性疾病 补体缺陷 Notarangelo LD,et al.Primary immunodeficiencies:2022 update.J Allergy Clin Immunol 2022,124:1161-78.第四页，共六十四页。50%18%2%抗体补体吞噬细胞、中性粒细胞细胞免疫10%联合免疫缺陷20%第五页，共六十四页。第六页，共六十四页。病症病症反复感染感染起病发生的年龄40于1岁以内，15岁占40，616岁占15，仅5发病于成人成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病 T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久 以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在
3、生后612个月才发生感染第七页，共六十四页。免疫球蛋白发育第八页，共六十四页。感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，病症不典型，白细胞不高，不发热，肺啰音不多，胸片肺部阴影不明显 抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易于发生真菌和原虫感染补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌发生感染的病原体的毒力可能并不很强，为弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等常呈时机感染 感染的过程：常反复发作或迁延
4、不愈，治疗效果欠佳 第九页，共六十四页。易患肿瘤和自身免疫性疾病尤其是淋巴系统肿瘤发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见50，淋巴细胞白血病12.6、T细胞淋巴瘤和霍奇金病8.6，腺癌9.2和其他肿瘤19.2以发生体液和联合免疫缺陷时多见 易患自身免疫性疾病溶血性贫血血小板减少性紫癜系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎免疫复合物性肾炎I型糖尿病免疫性甲状腺功能低下关节炎 多数有明显家族史第十页，共六十四页。体征体征发育差、营养不良、智力低下慢性病容贫血貌体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良、扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及肝、脾肿大常见可见特殊面容皮
5、肤瘢痕、湿疹、紫癜、黄疸、面部蝶形红斑、毛细血管扩张心脏杂音、腭裂各器官感染体征、发育缓慢瘫痪、震颤、共济失调和肌张力低下等第十一页，共六十四页。体检无异常不能排除免疫缺陷寻找:一般外表、体重和总的健康状况毛发与结缔组织畸形牙龈炎、龋齿和窦炎扁桃体组织、淋巴结肿大和脾肿大 关节炎、共济失调和神经缺陷第十二页，共六十四页。疾病特异的皮肤表现湿疹和瘀斑湿疹和瘀斑 湿疹血小板减少伴免疫缺陷Wiskott-Aldrich Syndrome共济失调共济失调 共济失调毛细血管扩张综合征Ataxia-Telangiectasia眼皮肤白化病眼皮肤白化病 Chediak-Higashi皮肌炎样皮疹皮肌炎样皮疹
6、 X连锁无丙种球蛋白血症慢性皮炎慢性皮炎 高IgE全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病 T-细胞缺陷第十三页，共六十四页。血常规白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数按年龄的数值婴儿 3,000,儿童与成人 5mm严重疾病，或糖皮质激素能引起反响降低有丝分裂原试验刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反响吞噬细胞功能流式细胞术测黏附抗原(CD11/CD18)检查黏附缺陷化学发光 吞噬细胞杀伤力第十八页，共六十四页。补体功能CH50 测试经典补体通路的功能完整性AH50 测试可变通路的功能完整性异常的CH50的最常见原因是处理标本不适当第十九页，共六十四页。治疗治
7、疗免疫球蛋白替代免疫重建酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞基因疗法第二十页，共六十四页。静脉用免疫球蛋白可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等每月1次，每次200600mg/kg，持续终身治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染第二十一页，共六十四页。免疫重建骨髓移植同种异体同型合子骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄弟同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟无关供体配
8、型骨髓干细胞移植：脐血、外周血胸腺组织移植胎肝移植第二十二页，共六十四页。治疗问题及时识别感染和积极治疗进行培养，根据经验治疗可能的病原菌对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑T细胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反响只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品经常监测生长和体重的增长第二十三页，共六十四页。选择性IgA缺乏症患儿应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体属IgG2类生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，
9、可用去除IgA的免疫球蛋白第二十四页，共六十四页。以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 Brutons(X-连锁)无丙种球蛋白血症常染色体隐性高IgM综合征B 细胞受体缺陷常见变异型免疫缺陷选择性IgA缺陷IgG 亚类缺陷第二十五页，共六十四页。X-连锁无丙种球蛋白血症IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如外周血B细胞极少或缺如淋巴器官生发中心缺如T细胞数量和功能正常Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变Btk基因分析可确诊本病第二十六页，共六十四页。X-连锁无丙种球蛋白血症临床表现轻重不一凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查多数患儿在生后612月时发生反复化脓性感染以
10、呼吸道为主，也有全身性感染有1/3病儿找不到阳性家族史第二十七页，共六十四页。普通变异型免疫缺陷病 全丙种球蛋白过少血症常伴有淋巴结肿大和脾肿大，与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别T 和 B 细胞亚群无明显异常慢性/反复呼吸道感染和腹泻，特别是贾第鞭毛虫感染易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤2/3 的病人与HLA III区域连锁第二十八页，共六十四页。选择性IgG亚类和选择性IgA 缺陷慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎呼吸道和胃肠道过敏自身免疫病有可能自行缓解第二十九页，共六十四页。严重联合免疫缺陷综合征严重联合免疫缺陷综合征Severe Combined Immunodeficiency Synd
11、romes(SCID)X-连锁 SCID(c 缺陷)Jak3 激酶缺陷腺苷酸脱氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴细胞综合征RAG1 和 RAG2 缺陷第三十页，共六十四页。严重联合免疫缺陷综合征的共同特征严重联合免疫缺陷综合征的共同特征生长落后新生儿期起病的感染时机感染慢性或复发性鹅口疮慢性皮疹慢性或反复腹泻不能扪及淋巴结，无扁桃体，胸部X线检查胸腺不发育第三十一页，共六十四页。严重联合免疫缺陷综合征的严重联合免疫缺陷综合征的共同实验室特征共同实验室特征低球蛋白血症对预防接种缺乏抗体反响缺乏有丝分裂原反响T 细胞缺乏或减低经常有B 细胞的缺乏或减低第三十二页，共六十四页。严重联合免疫缺陷
12、综合征的治疗骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹基因疗法基因疗法第三十三页，共六十四页。X-连锁严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病的最常见类型(40%)T 细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体链 c基因突变所致生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡第三十四页，共六十四页。严重联合免疫缺陷病水痘水痘第三十五页，共六十四页。其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全DiGeorge综合征 新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐甲状旁腺素低下胸部X线检查胸腺不发育或发育少可有大血管如右主动
13、脉弓异常、先天性心脏病房、室间隔缺损、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下血清IgG、IgA、IgM可正常或减少。T淋巴细胞减少或正常，血B细胞数量正常皮肤迟发型超敏反响低下第三十六页，共六十四页。人中短眼距宽下颌骨发育不良耳位低胸腺发育不全DiGeorge综合征 第三十七页，共六十四页。其他已明确的免疫缺陷综合征-DiGeorge 综合征综合征:心脏异常心脏异常主主动动脉弓中断脉弓中断 27%主主动动脉干脉干 25%法洛氏四法洛氏四联联症症 22%第三十八页，共六十四页。其他已明确的免疫缺陷综合征-湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征第三十九页，共六十四页。湿疹血小
14、板减少伴免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征Wiskott Aldrich Syndrome 第四十页，共六十四页。其他已明确的免疫缺陷综合征-共济失调毛细血共济失调毛细血管扩张综合征管扩张综合征进行性小脑共济失调和毛细血管扩张血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明显，后期约70病例免疫功能异常反复呼吸道感染血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反响下降细胞数量和功能均下降DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤第四十一页，共六十四页。共济失调毛细血管扩张综合征第四十二页，共六十四页。吞噬细胞缺陷慢性肉芽肿病(CGD)白细胞黏附分子缺陷(LAD I)Chediak-H
15、igashi 综合征IL-12/IFN 通路缺陷慢性或周期性中性粒细胞减少症第四十三页，共六十四页。吞噬细胞缺陷-慢性肉芽肿病构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬细胞不能产生过氧化氢H2O2过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等的深部组织淋巴结、肝、肺和胃肠道感染，反复发生，感染局部形成慢性肉芽肿诊断：四唑氮兰(NBT)试验或 流式细胞术第四十四页，共六十四页。慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病肺炎肺炎钙化淋巴结钙化淋巴结第四十五页，共六十四页。慢性肉芽肿病治疗用抗生素，以双氯西林(双氯青霉素)、三代头孢和利福平较有效，用复方新诺明、伊曲康唑和干扰素预防人类白细胞抗原相
16、配的同胞兄弟姊妹的骨髓移植基因疗法第四十六页，共六十四页。慢性肉芽肿病病人皮肤感染粘质沙雷氏菌第四十七页，共六十四页。吞噬细胞缺陷-白细胞黏附分子缺陷 I由于缺乏白细胞上的2整合素亚单位，也称 CD18，导致严重组织感染因脉管系统内吞噬细胞的截留而不能形成脓液假设没有骨髓移植，10岁内死亡第四十八页，共六十四页。白细胞黏附分子缺陷 I病人的脐炎第四十九页，共六十四页。白细胞黏附分子缺陷 I病人的脐炎第五十页，共六十四页。吞噬细胞缺陷-白细胞异常色素减退综合征 Chediak-Higashi Syndrome多种细胞中异常的大颗粒导致低色素/局部白化病严重免疫缺陷神经异常轻度出血倾向缺陷基因：位于 1q42-43 的CHS1基因,其蛋白产品涉及颗粒转运第五十一页，共六十四页。均匀分布的较大的黑色素颗粒第五十二页，共六十四页。第五十三页，共六十四页。吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 -白细胞异常色素减退综合征白细胞异常色素减退综合征 Chediak-Higashi Syndrome罕见的常染色体隐 性遗传病父母常为近亲结婚男性多发，男女之比约为 3.7:1致病 基因为溶酶体运输调节因子基因异常的蛋
