1、大肠癌化疗新进展大肠癌化疗新进展第一页，共七十九页。结直肠癌结直肠癌(CRC):流行病学流行病学结直肠癌是一个重要的群众健康问题结直肠癌是一个重要的群众健康问题在美国及大多数的西方国家每在美国及大多数的西方国家每20个人就有个人就有1人受影响人受影响 约占所有癌症的约占所有癌症的13%约有约有50%的新诊断病人已进展为转移性的新诊断病人已进展为转移性CRC5年生存率年生存率:50-60%第二页，共七十九页。结直肠癌的自然病程结直肠癌的自然病程30 晚期病人晚期病人70 可手术切除可手术切除100 例例新诊断患者新诊断患者4545 治愈治愈治愈治愈2525 复发复发复发复发5 局部晚期局部晚期不
2、能手术切除不能手术切除25 有远处转移有远处转移第三页，共七十九页。结直肠癌的治疗诊断晚期晚期局部肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术+/-局部局部远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发70%30%辅助性化疗辅助性化疗45%25%5%25%0*5FU/FA for six months1*Campto+5FU/FA;5FU+FA2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin第四页，共七十九页。化疗在消化道肿瘤治疗中的地位化疗在消化道肿瘤治疗中的地位v晚期、转移和复发病人的姑息治疗晚期、转移和复发病人的姑息治疗v根治性手术
3、后的辅助化疗根治性手术后的辅助化疗v新辅助化疗新辅助化疗第五页，共七十九页。消化道肿瘤化疗的常用药物消化道肿瘤化疗的常用药物v5-FUvADMvMMCvCTXvVDSvCCNUv铂类铂类第六页，共七十九页。大肠癌主要化疗药物简介大肠癌主要化疗药物简介第七页，共七十九页。FUR FUR FUDP FUDPFUDP FUDP FUTP FUTP RNA RNA5FU5FU FdUMP FdUMP FdUTP FdUTP DNA DNAFUdR FUdR FdUMP FdUMP TS(TS(抑制抑制 DNA DNA 合成合成)5-FU5-FU 5-FU 作用机制作用机制作用机制作用机制抗代谢药，在细
4、胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制合成；同样可以抑制RNA合成合成第八页，共七十九页。5-FluorouracilTSleucovorinleucovorinm-THFm-THFDPDDPDRRRR5FURNA5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMPFGSFGS第九页，共七十九页。5FU治疗进程索引治疗进程索引1956-19701970s&1980s1990s5-FU作为单药而被
5、介作为单药而被介绍绍推注方案推注方案合并合并5-FU的多药治疗方的多药治疗方案受到评估案受到评估 几乎没有进步几乎没有进步 对于其代谢理解的改善及对于其代谢理解的改善及PK/PD所至的根本原所至的根本原理的应用理的应用,用药途径有所改变用药途径有所改变 持续滴注方案持续滴注方案 生化调控生化调控第十页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径v合并使用生化调节剂v改变5-FU的给药方案 第十一页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-合并使用生化调节剂合并使用生化调节剂v甲酰四氢叶酸Leucovorin,LV，CFv甲氨碟呤Methotrexate,MTXv干扰素Int
6、erferon,IFNv铂类第十二页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-甲酰四氢叶酸的增效机制甲酰四氢叶酸的增效机制v5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成v v 干扰DNA合成v扩大细胞内复原的叶酸盐池v提高5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性第十三页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-改变改变5-FU给药方案给药方案5-FU持续静脉输注的理论根底持续静脉输注的理论根底 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低半衰期短，单次注射细胞内结合率低5-FU只作用于细胞周期只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间期的肿瘤细胞，某一时间点，
7、多数实体瘤中此期细胞比例较低点，多数实体瘤中此期细胞比例较低持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长中的时间延长机体总的耐受剂量较单次注射高机体总的耐受剂量较单次注射高第十四页，共七十九页。主要以主要以5-FU为主的化疗方案为主的化疗方案vMayo Clinic方案方案(LV 20mg/m2，继以，继以5-FU 425mg/m2 静脉推静脉推注第注第15天，天，4周为一疗程周为一疗程vRoswell Park方案方案(LV 500mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 500600mg/m2 在在LV输注输注1小时后静脉推注小时后静脉推注1小时，小时，1
8、周周为一疗程为一疗程)vArdalan方案方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注小时输注,1周为一疗程周为一疗程vDe Gramont方案方案(LV 200mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 400mg/m2 静脉推注，然后静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输注小时输注,第第12天天vLokich方案方案(5-FU 300mg/m2/天持续输注天持续输注10周或更长周或更长第十五页，共七十九页。B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 40040050050020
9、06006002001500-20001500-20002400-3600Bimonthly 48 h LV5FUBimonthly 48 h LV5FULV5FU2LV5FU2(1984)(1984)FOLFUHDFOLFUHD(1992)(1992)SimplifiedSimplified(1996)(1996)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)5-FU m5-FU m第十六页，共七十九页。LV5FU2方案与方案与Mayo方案的比较方案的比较v5-FU的半衰期很短的半衰期很短(1020分钟分钟),持续静脉输注可以持续
10、静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入对使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感的敏感的S期期,所以所以5-FU持持续静脉滴注的疗效优于静脉推注续静脉滴注的疗效优于静脉推注v每疗程每疗程5-FU用药天数缩短，防止了药物毒性蓄积用药天数缩短，防止了药物毒性蓄积v5-FU剂量较剂量较Mayo方案明显增加方案明显增加,毒性明显降低毒性明显降低第十七页，共七十九页。LV5FU2 LV5FU2 RR 32,6%RR 32,6%PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeks OS 14,3 months OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%tox
11、grade 3-4 11.1%tox grade 3-4 11.1%C91C91 First-line LV-5FU2 in First-line LV-5FU2 in advanced colorectal canceradvanced colorectal cancerMayo-NCCTG RR 14,5%Mayo-NCCTG RR 14,5%PFS 22,0 weeks PFS 22,0 weeks OS 13,1 months OS 13,1 months tox grade 3-4 22.9%tox grade 3-4 22.9%folinic acid bolus:20 mg/sq
12、mfolinic acid bolus:20 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqmD1-5 q 4 weeksD1-5 q 4 weeks448 448 448 patientspatientspatientsfolinic acid 2h:200mg/sqmfolinic acid 2h:200mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqmD1&D2 q 2 weeksD1&D2 q
13、2 weeks第十八页，共七十九页。Dukes C期结直肠癌的辅助化疗：期结直肠癌的辅助化疗：5-FU+FAImpact,Lancet 19953 年生存率年生存率对照对照5-FU+FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p=0.029-复发率下降复发率下降45%-死亡率下降死亡率下降30%第十九页，共七十九页。人民医院化疗观察人民医院化疗观察 评价大剂量甲酰四氢叶酸评价大剂量甲酰四氢叶酸+5-FU持续持续输注输注48小时行结直肠癌术后辅助化疗小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反响的疗效及毒副反响第二十页，共七十九页。病人选择与治疗方法病人选择与治疗方
14、法v病人选择病人选择v 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态后病人；功能状态02级；级；WBC4.0109/L，Pt 100109/L，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。以上，病人本人同意参加本临床研究。v化疗方案化疗方案v 患者术后患者术后1周周10天开始化疗，天开始化疗，LV 200 mgm2参加参加5葡萄糖溶液中静脉点滴葡萄糖溶液中静脉点滴2个小时后个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着静脉推注，接着5-FU 600 mgm2持持续静脉输注续静脉输注
15、24小时，第小时，第12天。持续静脉输注泵应用天。持续静脉输注泵应用美国百特公司美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵规格：的便携式输液泵规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三。以上方案每三周重复一次，周重复一次，6个疗程为一个周期，次年重复应用一个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。周期。第二十一页，共七十九页。观察指标观察指标v每疗程作一次全面体格检查每疗程作一次全面体格检查v每疗程前后检查每疗程前后检查WBC、RBC、PTv每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血、血清胆红素、碱性磷酸酶清胆红素
16、、碱性磷酸酶(ALP)v每每3个月行胸片、个月行胸片、腹部腹部B超及超及CEA检查，每检查，每6个月行纤维结肠镜个月行纤维结肠镜 检查检查 v化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用用v毒副作用评价按照毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准推荐的毒副作用评价标准第二十二页，共七十九页。结结 果果第二十三页，共七十九页。病病 人人 情情 况况 从从2000年年3月月6日至日至2001年年9月月30日，我科应日，我科应用用48小时持续输注小时持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸LV5FU2方案为方案为139例结直肠癌切除术后患例结直肠癌切除术后患者行者行496周期辅助化疗。其中周期辅助化疗。其中101例患者进入例患者进入研究，男性研究，男性61例，女性例，女性40例；年龄例；年龄2781岁，岁，中位年龄中位年龄64岁。岁。第二十四页，共七十九页。第二十五页，共七十九页。毒毒 副副 反反 应应v本组本组101例病人共接受例病人共接受403个疗程的化疗个疗程的化疗v主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘主要
