1、Chapter6 Cholinoceptor agonists 胆碱受体激动(jdng)药,是一类通过和胆碱受体结合并激动(jdng)受体，发挥与递质ACh相似作用的药物,第一页，共五十页。,胆碱受体激动(jdng)药分类,胆碱受体激动(jdng)药,M胆碱受体激动药:临床药物(yow)较多，具有较好 的临床实用价值。,N胆碱受体激药:主要有尼古丁，对 N1、N2 体均有激动作用，无实价值，仅具有毒理学上的意义。,第二页，共五十页。,分类(fn li)：直接激动胆碱受体药 M、N-R激动药：乙酰胆碱 M-R激动药：毛果芸香碱 N-R激动药：烟碱 间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药 1、易逆性：
2、新斯的明、毒扁豆碱 2、难逆性：有机磷酸酯类,第三页，共五十页。,一、胆碱(dn jin)酯类(M、N受体激动药）,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)来源 1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的ACh易在AChE的作用下迅速水解失效，只有(zhyu)当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,第四页，共五十页。,【药理作用】,1 M样作用：扩张血管(xugun)、减慢心率：血压下降缩短心房不应期减慢房室结和浦肯野纤维传导减弱心肌收缩力缩短心房不应期,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh
3、),第五页，共五十页。,A：血管(xugun)内皮完整,图61 乙酰胆碱扩张(kuzhng)去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）,B：血管(xugun)内皮受损,第六页，共五十页。,胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空 眼：瞳孔(tngkng)缩小、调节痉挛（近视）腺体：分泌增加,第七页，共五十页。,2N 样作用(zuyng)：1)兴奋N1胆碱受体 2)兴奋N2胆碱受体:表现肌肉收缩，甚 至颤动,交感N节后纤维(xinwi)兴奋副交感N节后纤维兴奋,第八页，共五
4、十页。,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),药理作用 1.腺体作用 2.平滑肌作用（胃肠道 支气管）3.心脏作用 4.血管(xugun)作用 5.骨骼肌作用应用 1.由于ACh在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。2.ACh主要作为药理学研究的工具药。,第九页，共五十页。,醋甲胆碱(dn jin)(methacholine),药理作用与ACh相似,可被AChE水解(shuji)，但水解(shuji)较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,第十页，共五十页。,卡巴胆碱(dn jin)(carbachol),卡巴胆碱药理作用与ACh相似，但不易
5、被AChE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身(qun shn)给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。,第十一页，共五十页。,贝胆碱(dn jin)(bethanechol）,药理作用与ACh相似,不易被AChE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床(ln chun)用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,第十二页，共五十页。,胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AChE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗(ji kn)作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 ACh+卡巴胆碱-+醋甲胆碱+贝胆碱-+-,第十三页，共五十页。,Sect
6、ion2 M胆碱受体激动(jdng)药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）药理作用 选择性激动M-R1.眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛(jn lun)2.腺体 分泌增加,第十四页，共五十页。,房水回流通(litng)路,第十五页，共五十页。,1.对眼睛的作用 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩(shu su)，瞳孔缩小。,第十六页，共五十页。,(2)降低(jingd)眼内压房水产生及回流,第十七页，共五十页。,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩(shu su),睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,
7、近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌 悬韧带,晶状体,第十八页，共五十页。,第十九页，共五十页。,临床应用(yngyng)1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2.虹膜炎 3.阿托品中毒作用的抢救不良反应 1.吸收作用 2.局部应用注意事项 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用，可以阿托品拮抗。,第二十页，共五十页。,毒蕈碱(muscarine),经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻(fxi)、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,第
8、二十一页，共五十页。,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？,第二十二页，共五十页。,N胆碱受体激动(jdng)药,烟碱（nicotine，尼古丁）烟草提取。癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患 与之有关。吸烟毒理研究(ynji)新用途,第二十三页，共五十页。,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机(yuj)磷酸酯类,胆碱酯酶：真性(zhnxng)胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,第二十四页，共五十页。,乙酰胆碱酯酶水解(shuji)乙酰胆碱的过程,第二十五页，共五十页。,乙酰胆碱酯酶水解(shuji)乙酰胆碱的过程,第二十六页，共五十页。,抗胆碱
9、酯酶药能抑制AChE，使胆碱能神经末梢释放的ACh免遭水解而大量堆积，表现(bioxin)出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。,抗胆碱酯酶药,第二十七页，共五十页。,新斯的明 neostigmine,根据毒扁豆碱的结构母核人工合成体内过程口服吸收少而不规则；不易(b y)透过血脑屏障；不易透过角膜。M样作用主要表现在对胃肠道、膀胱SM还有对NM受体的激动作用,第二十八页，共五十页。,1、骨骼肌：收缩、强。抑制N-M接头处的AChE；直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；促进运
10、动神经末梢释放ACh 重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。自身(zshn)免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。,第二十九页，共五十页。,2、胃肠道和膀胱(png gung)平滑肌：收缩较强。胃、肠平滑肌收缩及蠕动、膀胱张力 排气、排便、排尿。腹气胀、尿潴留。,第三十页，共五十页。,3、心率 新斯的明 AChE ACh堆积 副交感兴奋 窦房结兴奋性 阵发性室上性心动过速。4、解毒 抢救竞争性神经肌肉(jru)阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材86页。,第三十一页，共五十页。,临床(ln c
11、hun)应用1、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、竞争性肌松药过量中毒的解救,第三十二页，共五十页。,新斯的明不良反应,恶心(xn)呕吐腹痛 腹泻肌颤心动过缓,【禁忌症】机械性肠梗阻、尿道(niodo)梗阻。,第三十三页，共五十页。,其他(qt)易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：重症肌无力毒扁豆碱：治疗青光眼依酚氯铵：鉴别(jinbi)诊断 短（515分钟）安贝氯铵：重症肌无力加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症（小儿麻痹）恢复骨骼肌兴奋性地美溴铵；重症肌无力他克林：治疗阿尔茨海默病,第三十四页，共五十页。,思考题,1.新斯的明的作用及机制、临床应用及用药注意事项。2.哪些药
12、物(yow)对青光眼、重症肌无力有治疗作用？,OVER,第三十五页，共五十页。,二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题(zhunt)）,（有机(yuj)磷酸酯类 organophophate）,1.杀虫剂 敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）2.战争(zhnzhng)毒剂沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）,第三十六页，共五十页。,中毒时间(shjin)过久，酶发生了机构的改变称为酶的“老化”,难逆性抗胆碱酯酶药有机(yuj)磷酸酯类,【有机(yuj)磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷
13、酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,第三十七页，共五十页。,急性中毒：轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时(tngsh)出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,【中毒(zhng d)表现】,第三十八页，共五十页。,(+)骨骼肌运动终板（NM-R):肌束颤动、呼吸(hx)肌麻痹(+)交感和副交感神经节（NN-R）：,M样症状(zhngzhung),中枢(zhngsh)症状,脑内ACh 兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP，呼吸停止,样症状,第三十九页，共五十页。,有机磷农药
14、中毒(zhng d)症状与体征,第四十页，共五十页。,慢性毒性(d xn)长期接触引起 血中AChE，神经衰弱征候群较突出。腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小,第四十一页，共五十页。,中毒的诊断(zhndun)及防治,1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE 的活性。2、预防：加强管理、安全(nqun)教育、加强保护措施 3、急性中毒的治疗（1）清除毒物：清洗皮肤、洗胃(2碳酸氢钠或1盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2碳酸氢钠或0.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药 早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用 4、慢性中毒治疗:,第四十二页
15、，共五十页。,阿 托 品（atropine）,阻断(z dun)M-R 对抗毒蕈碱症状对症治疗,第四十三页，共五十页。,附：阿托品对抗(dukng)积聚的Ach的作用，缓解症状 应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化（“大、红、快、干、净”）解磷定-应早期使用，若AChE“老化”则 不能解救,第四十四页，共五十页。,胆碱酯酶复活(fhu)药（cholinesterase reactivators）,使受抑制(yzh)的ACh E活性恢复 ACh 对因治疗 越早应用越好,第四十五页，共五十页。,碘解磷定（派姆，PAM）,解毒(ji d)机制,（2）PAM+游离(yul)的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定
16、,（1）恢复(huf)酶的活性,第四十六页，共五十页。,（2）PAM+游离(yul)的有机磷酸酯类磷酰化解磷定,N,第四十七页，共五十页。,2.解毒(ji d)疗效,对酶复活效果与（1）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效(wxio)。（2）酶的部位有关 对骨骼肌（肌震颤）效好。改善昏迷。,第四十八页，共五十页。,氯解磷定（PAM-Cl）,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定(wndng)，使用方便，作用极快。氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。及早、足量、反复使用,第四十九页，共五十页。,内容(nirng)总结,Chapter6 Cholinoceptor agonists 胆碱受体激动药。临床药物较多，具有较好。2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。胃肠道作用：收缩和频率、分泌。睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。乙酰胆碱酯酶水解(shuji)乙酰胆碱的过程。1.新斯的明的作用及机制、临床应用及用药注意事项,第
