1、儿科临床(ln chun)抗生素的选择,武汉市儿童医院 董宗祈,第一页，共六十六页。,抗生素讲述(jingsh)的回顾,药效学/药动学=PD/PK=Pharmacodynamics/Pharmacokinetic Tmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：平均血药浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50和MIC90最小抑菌浓度(nngd)MBC最小杀菌浓度AUC24/MIC75，（100-125）Cmax/MIC8，（8-10）,第二页，共六十六页。,浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间 超过MIC的时间(TMIC)抗生素后效应（Post Antibiotic
2、 Effect,PAE）交叉过敏反应 给药安全性药品(yopn)不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE)不良反应的预防,第三页，共六十六页。,MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度(nngd)即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促
3、进新的突变耐药株产生,第四页，共六十六页。,一、抗生素选择的历史回顾(hug)及问题,“选择”经历了一个从简到繁的过程 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地 6070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限(yuxin)，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 这个阶段做医生比较简单,第五页，共六十六页。,80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世(wnsh)，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂
4、的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题 革兰阴性菌中ESBLs问题；肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键,第六页，共六十六页。,60年代(nindi)出现链球菌和萄球菌耐药,70年代(nindi)革兰阴性菌绿浓杆菌耐药,80年代(nindi)革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中Seals问题,肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和耐甲氧西林肺炎链球菌的增加,第七页，共六十六页。,细菌(xjn)对抗生素耐药的类别,固有耐药（i
5、ntrinsic resistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎(fiyn)克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药（acquired resistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,第八页，共六十六页。,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变(gibin)抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出，如内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药 药物作用的细菌细胞壁发生改变，
6、使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 细菌产生了新的靶蛋白(PBP15)PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B,获得性耐药机理(j l)中“水解酶”是重要的选药依据,第九页，共六十六页。,细菌(xjn)产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶金属(jnsh)-内酰胺酶 B组-内酰胺酶（碳青霉烯酶）IMP-1,A组-内酰胺酶（青霉素、超广谱(un p)酶）ESBLs,D组-内酰胺酶（苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶（头孢菌素酶）AmpC,第十页，共六十六页。,了解(lioji)抗生素的靶目标和治疗失败后的对策,青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶）广谱(un
7、 p)青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌）抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）,第十一页，共六十六页。,抗假单胞菌青霉素：哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林阿洛西林（阿乐欣）福布西林（布伯）美洛西林（诺美、力扬、欣多林）（无效(wxio)时，说明可能为耐药菌）抗G-菌青霉素：美西林 匹美西林 替莫西林
8、（无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）,第十二页，共六十六页。,头孢菌素(tu bo jn s)类,第一代：（无效时，说明可能为G+甲氧西林(x ln)耐药菌）头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力）头孢羟氨苄（力欣奇）头孢硫脒（仙力素）头孢塞吩（锋塞星）头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆）头孢菌素（舒复）,第十三页，共六十六页。,第二代：（无效(wxio)时，可能为G+或G-耐药菌）头孢孟多头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺）头孢尼西头孢雷特头孢
9、替安,第十四页，共六十六页。,第三代：（无效时，说明可能(knng)为产Seals或AmpC酶耐药菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）头孢唑肟（法络西）头孢甲肟（泛夫伟）头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）抗假单胞菌三代：（无效时，说明可能为多重耐药菌）头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）头孢他美酯（力欣美）头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥）头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 头孢匹氨（坦莫希）头孢地嗪（高德）,第十五页，共六十六页。,第四代：头孢吡肟（马斯平，信力威）（无效可能为错用）头霉素类（无
10、效时，可能为产Amp酶或其他(qt)耐药菌）头孢西丁（与二代相似）头孢美唑（与二代相似）头孢替坦碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南+西司他定=泰能(无效时，可能为 产IMP-1酶或其他耐药菌）单环类：氨曲南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌）卡芦莫南氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢,第十六页，共六十六页。,其 他,阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特)利福霉素(立复欣、立福定)万古霉素(稳可信、万迅)替可拉宁克林霉素(克林美、天方(Tinfng)力泰、力深、博士多他、益君定、搏乐)伊曲康唑；伏立康唑病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林)更昔洛韦,第
11、十七页，共六十六页。,氨苄西林舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、青坦威）阿莫西林克拉(kl)维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）阿莫西林舒巴坦（威奇达）头孢塞肟舒巴坦（卓立佳）头孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）,加酶抑制剂的抗生素,第十八页，共六十六页。,替卡西林克拉(kl)维酸（特美丁、泰美丁）头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、可塞舒）哌拉西林舒巴坦（特灭、白丁）美洛西林舒巴坦（凯唯可、英力）哌拉西林他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美）,第十九页，共六十六页。,酶抑制剂对-内烯胺酶
12、的抑制作用遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉(kl)维酸/舒巴坦他唑巴坦Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch 1973 1990 1995 染色体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染色体 B III 变形杆菌 质 粒 A（TEM II 大肠杆菌 质 粒 A（SHV II 克雷伯杆菌 染色体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D II 大肠杆菌 质 粒 D II 绿脓杆菌 染色体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌,第二十页，共六十六页。,二、门诊抗生素的选择(xunz)面对患者的思考,患者的基础疾病？体检(tjin)的发现？咽部、面色、心肺、
13、皮疹感染性疾病的“微生物环境”状况病毒？血象、CRP细菌？G+菌？G-菌？对抗生素敏感菌？门诊敏感菌对抗生素耐药菌？,第二十一页，共六十六页。,发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见 患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的1435，随年龄的增长而下降，病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行？病毒感染后，是否继发细菌感染？病毒感染可否(k fu)暂时不用抗生素？关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论,了解社区(sh q)与家庭的基本规律,第二十二页，共六十六页。,了解感染部位，局限细菌(xjn)范围 了解社区感染的常见细菌 社区感染也会有耐药菌株 社区感染也会有混合感染
14、社区感染也会有新细菌感染的可能性,第二十三页，共六十六页。,社区G菌、G菌感染(gnrn)的不同情况,社区感染中G菌多见于：年长(nin chn)儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于：新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,第二十四页，共六十六页。,记住CAP呼吸道感染病原中的主要(zhyo)细菌,第二十五页，共六十六页。,不同部位的感染(gnrn)情况,咽炎的病原依次(yc)为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌,第二十六页，共
15、六十六页。,综合分析(fnx)后选用抗生素应明确,针对(zhndu)病原菌,选用抗生素、确定剂量(jling)和疗程,达到控制感染的目的,防止不良反应的发生,支持和免疫治疗,第二十七页，共六十六页。,把握病情(bngqng)，对症治疗 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素 新开发的口服抗生素的特点：增强了抗革兰阴性菌和阳
16、性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,第二十八页，共六十六页。,0,1.5,2.0,3.0h,第一(dy)折点,第二折点,MICmg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量(jling)，抬高MIC的折点,在容许范围(fnwi)内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,第二十九页，共六十六页。,许多口服抗生素对肺炎(fiyn)链球菌折点改变了,临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效(yuxio)的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次,第三十页，共六十六页。,用药是否符合(fh)循证医学的分级,按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级：I级：完全依据科学证据，合理可靠 II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理 III级：科学依据不足，但有专家及资料(zlio)支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴,第三十一页，共六十六页。,三、住院病人抗生素的选择(xunz),全面采集
