1、安全合理(hl)使用非甾体抗炎镇痛药,宁波市第六医院(yyun)药剂科马春芳,第一页，共九十二页。,疼痛认识(rn shi)过程,公元前300年，埃及(i j)、印度等国认为疼痛是“魔鬼”是“惩罚”古希腊时代，疼痛是与愉快相反的一种情绪 反应。19世纪，感觉神经心理学-疼痛与感觉有关20世纪，疼痛由感觉与情绪组成,第二页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的定义,疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质(shzh)上的或潜在的组织损伤疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答 国际疼痛协会 1980年,摘自：International Association for the study o
2、f pain,第三页，共九十二页。,疼痛(tngtng)列入第五大生命指征,2002年第十届国际疼痛大会上达成如下(rxi)共识：正常人诞生时应为无痛状态，但是必须有痛觉，因此，有痛觉而又无疼痛被视为五大生命指征之一。即：呼吸血压脉搏体温无痛状态,第四页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的生物学意义,有利的一面，起警示作用。疼痛是机体对周围环境的保护性反应、防御性保护反射不利的一面，加重病情的发展 剧烈疼痛可引起一系列机体功能紊乱 持续性疼痛可导致情绪异常 成为致病、致残(zh cn)、致死原因,第五页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的影响,生理(shngl)层面:活动能力丧失疲劳体重改
3、变社会层面:丧失工作和生活能力需要依靠社会医疗福利,情绪:恐惧(kngj)，焦虑愤怒忧郁，悲伤，自卑感心理：丧失信心,第六页，共九十二页。,疼痛(tngtng)性疾病,骨骼及关节疾病以关节疼痛最常见类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风(tn fn)等个体化治疗 镇痛治为重要组成部分,第七页，共九十二页。,理想(lxing)镇痛药的特征,镇痛起效快适合各种(zhn)不同程度的镇痛持续时间长毒性低,无潜在滥用的可能依赖性低，不成瘾无远期毒性(d xn)副作用出现的副作用可耐受便于检测,第八页，共九十二页。,世界卫生组织三阶梯止痛(zh tn)方案,第九页，共九十二页。,两大类镇痛药物(yow)比较
4、,NSAIDs传统镇痛药外周镇痛剂轻、中度缓解镇痛(zhn tn)起效快、持续长口服胃、肾、心副作用无成瘾、无依赖,阿片类药物中枢镇痛剂中、重度镇痛起效快、持续短肌注/外用、口服(kuf)麻醉用药依赖性、耐药性、滥用、成瘾性,第十页，共九十二页。,非甾体类抗炎药,非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)定义(dngy)是指一大类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物。,第十一页，共九十二页。,非甾体抗炎药的发展(fzhn)历程,1897年首次合成乙酰水杨酸，1899年注册商品名为“阿司匹林”1949年，苯保泰松上市，
5、用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素。1965年，吲哚(yn du)美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市已有百余种上千品牌上市,第十二页，共九十二页。,非甾体抗炎药使用(shyng)概况,生产量位于抗感染药后居第二位全球每天有3500万人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群约2025%出现副作用美国每年有20万例由于NSAIDs引起并发症，死亡率10%国际(guj)风湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良反应的25%是由NSAIDs引起,第十三页，共九十二页。,NSAIDs药理作用机制 NSAIDsCOX理论的
6、最初(zuch)认识 花生四烯酸代谢,细胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 环氧合酶(COX)抑制(yzh)NSAID COX-1 产生-前列腺素-COX-2产生,胃黏膜小肠(xiochng)肾血小板,炎症部位巨噬细胞滑膜内皮,第十四页，共九十二页。,常用(chn yn)非甾体抗炎药,吡唑酮类安近、保泰松,其他,尼美舒利,第十五页，共九十二页。,20世纪(shj)90年代初认识,COX-1生理性酶表达：胃肠 肾脏 血小板功能(gngnng)：维持胃肠粘膜完整性调节肾血流调节血小板功能,COX-2病理性酶表达：巨噬 纤维母 软骨 表皮(biop)和内皮细胞 肠癌细胞 基础状态低细胞因子或内毒素刺激
7、十几倍增长,第十六页，共九十二页。,COX-1与COX-2认识(rn shi)进展,COX-1除了生理功能还参与(cny)炎症反应在肾脏分布在集合管、Henle袢、部分肾血管,COX-2在胃肠、肾、心、肺、脑及生系等器官有表达参与组织复修，维持器官生理功能在肾脏分布(fnb)在肾血管、髓质间质细胞和致密斑调节水电解质平衡保护肾小球功能参与肾脏发育,第十七页，共九十二页。,非甾体抗炎药的分类(fn li),COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量(jling)阿司匹林、尼美舒利等；COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔
8、布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林；,第十八页，共九十二页。,NSAIDs的临床(ln chun)应用,止痛解热软组织疾病和运动性损伤炎性疾病风湿性疾病心血管疾病肿瘤(zhngli)的预防,第十九页，共九十二页。,NSAIDs不良反应国内43年文献(wnxin)分析,1960-2002 年国内医学期刊文献病例报道497篇参照国家食品药品监督管理局药物不良反应监测中心评判不良反应的指导原则进行筛选不良反应大多在用药3个月内发生不良反应以胃肠道损害(snhi)最多,占57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏的不良反应不良反应预后大多较好,98.3
9、%(2048/2083)的患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡,第二十页，共九十二页。,一、胃肠道不良反应,胃肠道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退胃肠道损害的主要病理改变粘膜炎症或糜烂（短期服用(f yn)）粘膜下出血溃疡（长期服用）,第二十一页，共九十二页。,胃肠道不良反应,据美国的一份医学周刊报道-NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%30%-每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人-其中死亡16 000人亚太地区14个国家(guji)1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有
10、胃十二指肠病损-同时有24%的患者有明显的溃疡,第二十二页，共九十二页。,胃肠道不良反应,服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变(bngbin)的比例与未服用者比较胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5-15倍1,2严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的4倍3服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍 有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的 13.5倍,第二十三页，共九十二页。,不同(b tn)的NSAIDs对胃肠道的危险,Henry等对12种NSAIDs综合分析(meta analysis)，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大
11、的差别。在常规(chnggu)剂量下,对胃肠道相对危险性系数 布洛芬 1.0 萘普生 7.0 双氯芬酸 2.3 吲哚美辛 8.0 双氯尼酸 3.5 吡罗昔康 9.0 芬布芬 3.5 酮洛芬 10.3 阿司匹林 4.8 托美汀 11.0 舒林酸 6.0 阿扎丙宗 11.7,中国(zhn u)疼痛医学杂志2006,12(4),241243,第二十四页，共九十二页。,NSAIDs的不良反应与多种因素(yn s)有关,与药品品种有关：大众健康(jinkng)组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应,其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有 299 例死
12、亡 其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加,其上消化道出血的相对危险性-2049岁 1.0-5059岁 1.6-6069岁 3.1-7079岁 5.6,中国(zhn u)疼痛医学杂志2006,12(4),241243,第二十五页，共九十二页。,胃肠道出血所致(su zh)死亡1/3与服用NSAIDs相关,西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%
13、为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡(swng)人数比AIDS所致死亡(swng)人数高50%,第二十六页，共九十二页。,NSAIDs对小肠(xiochng)的损伤,传统NSAIDs对胃部的损伤(snshng)要明显大于对小肠的损伤(snshng)传统NSAIDs通常会引起小肠狭窄停药后，引起的小肠损伤即消失小肠溃疡较胃溃疡更常见,第二十七页，共九十二页。,NSAIDs肠病并发症,NSAID肠病：70%70%有小肠(xiochng)出血 70%有蛋白流失肠病偶见-狭窄,临床(ln chun)结果贫 血 症低蛋白血症手 术,第二十八页，共九十二页。,NSA
14、IDs引起(ynq)胃肠道损害的机制,花生(hu shn)四烯酸 传统的NSAIDs 环氧化酶,X,抗炎镇痛胃肠道损害(snhi)肾毒性,前列腺素,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,炎症、疼痛,第二十九页，共九十二页。,减轻NSAIDs胃肠道损害(snhi)的措施,正确诊断、严格掌握NSAIDs的适应症和禁忌症需长期治疗的，不宜使用复方制剂、宜选单一成分改进(gijn)服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直位服用一旦发现NSAIDs致胃肠道溃疡出血及时停药,第三十页，共九十二页。,减轻(jinqng)NSAIDs胃肠道损害的措施,减少诱发胃肠道损害的因素，如酒、烟、含咖啡因的饮料、
15、酸性饮料等预防溃疡(kuyng)复发Hp(+)者应采取清除Hp的治疗长期服用NSAIDs应采取预防性治疗,第三十一页，共九十二页。,减轻(jinqng)NSAIDs胃肠道损害的措施,加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs 对胃肠道损害 质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃肠道溃疡的愈合率达95%H2 受体拮抗剂雷尼替丁150mg,bid,其愈合率达53%米索前列醇具有抗胃酸(wi sun)分泌和胃黏膜保护作用，能减少NSAIDs对十二指肠的损害 使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂,可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。,第三十二页，共九十二页。,减轻NSAIDs胃肠道
16、损害(snhi)的措施,合理选用不良反应小的品种和剂型 布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAID 低 50%,吡罗昔康比其他NSAID 高50%。肠溶性阿司匹林比普通(ptng)的阿司匹林胃肠副作用小应用副作用小的前体药物如洛索洛芬（吸收后转化成反式羟基）、吡罗昔康的前药安吡昔康等。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效,第三十三页，共九十二页。,减轻(jinqng)NSAIDs胃肠道损害的措施,选用特异性COX-2抑制剂，如依托(ytu)考昔、帕瑞昔布、塞来昔布-选用选择性（倾向性）COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮选用一氧化氮释放型NSAIDs选用非NSAIDs类止痛药,第三十四页，共九十二页。,减少(jinsho)老年人群的药害,爱尔兰药物咨询(zxn)委员会与澳大利亚卫生部建议:骨关节炎宜首选扑热息痛类风湿性关节炎使用NSAID时首选布洛芬在无毒性的替代疗法出现之前,NSAIDs仅在十分必要时才以最小有效量使用,并尽可能以扑热息痛(非酸类NSAIDs)代替酸类NSAIDs,第三十五页，共九十二页。,二、NSAIDs的肝脏(gnzng)毒性,治疗剂量下,
